Stefan Marklunds labb

Forskargrupp Sedan 1993 har vi noggrant studerat de biokemiska egenskaperna hos SOD1 och hur proteinet orsakar amyotrofisk lateralskleros (ALS). Vårt fokus ligger på hur mutationer i SOD1 leder till felveckning av den tredimensionella proteinstrukturen och ger det sjukdomsalstrande egenskaper och hur det dessutom kan spridas mellan olika celler.

Utmärkande för amyotrofisk lateralskleros (ALS) är nedbrytning av övre och nedre motorneuron (motoriska nervceller) som debuterar i vuxen ålder. Sjukdomen börjar fokalt och sprids sedan sammanhängande, vilket leder till en spridande förlamning och till slut döden till följd av andningssvikt inom några år.

En betydande känd orsak till sjukdomen är mutationer i genen som kodar för superoxiddismutas-1 (SOD1) som ger en toxisk, men dåligt förstådd, så kallad ”gain of function”. Inklusioner i nervceller som innehåller aggregerat (ihopklumpat) SOD1 är ett signum för ALS, både i patienter och i transgena djurmodeller som uttrycker muterat humant SOD1.

Vi har har utvecklat en ny metod, ”binär epitopkartläggning”, för analys av den molekylära strukturen av proteinaggregat. Med hjälp av den har vi hittat två olika typer av SOD1-aggregat, kallade A och B, som kan uppstå i centrala nervsystemet. Vi har nu också visat att inockulering av minimala mängder av A- och B-aggregat i lumbal ryggmärg hos möss orsakar en förtida död i ALS-liknande sjukdom. Samtidigt sprids de exponentiellt växande aggregattyperna genom hela ryggmärgen och hjärnstammen. A- och B-aggregaten fungerar därmed som prioner som utgör en mall för spridande av SOD1-aggregering och ALS.

Vi testar också inockulering av A- och B-prioner i möss som uttrycker olika versioner av muterat SOD1 för att leta efter barriärer för prionspridning. Prionernas förmåga att överföra sjukdom från olika inockulationsställen undersöks. Behandlingsförsök på mössen görs med antikroppar som binder till tillgängliga epitoper (bindningsställen) på prionerna.