Proteinproduktion och kvalitetskontroll i mitokondriernas mystiska värld

När vi åldras ackumuleras olika fel i våra celler, som uppstår när cellerna producerar proteiner. Detta är också den drivande faktorn bakom sjukdomar som Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom. För att förhindra att det sker har cellerna inbyggda kvalitetskontrollsystem som övervakar proteiner när de produceras. Men i takt med att vi åldras blir dessa system mindre effektiva. Om vi istället kunde upprätthålla eller förbättra dem skulle vi kanske kunna förebygga eller fördröja åldersrelaterade sjukdomar – en avgörande aspekt för att framtidssäkra samhällen med en demografisk förskjutning mot en äldre befolkning.

Andreas Kohler, biträdande lektor vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, arbetar för att avslöja mekanismerna och egenskaperna hos dessa kvalitetskontrollsystem, särskilt vad gäller mitokondrierna – kända som "cellens kraftverk". Och ja, mitokondrier ansvarar för att producera ATP, molekylen som ger oss energi, men de har också andra viktiga uppgifter i cellen.

Mitokondrierna är avgörande för cellens liv och död

– De är avgörande för att upprätthålla cellens fysiologi, men också för dess liv och död, förklarar Andreas Kohler.

– Om en cell skadas kommer mitokondrierna i den cellen att initiera programmerad celldöd, apoptos, för att förhindra att den skadar resten av organismen.

En andra uppsättning DNA

Om defekta proteiner används för att utföra cellens normala uppgifter kan cellen skadas. Detta är något som händer naturligt när vi åldras, men om det sker i mycket hög grad kan neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers eller Parkinsons utvecklas. Neuroner är energikrävande och producerar ständigt nya proteiner; därför är de också sårbara för att dessa defekter ackumuleras eller när produktionen inte fungerar som den ska. Därför är det avgörande för cellen att övervaka proteinernas kvalitet och omedelbart ta hand om defekta proteiner.

– Vi har system som kan försöka reparera proteinerna, och vi har system som kan förstöra dem, så att de inte kan orsaka någon skada, förklarar Kohler.

Mitokondrier var ursprungligen bakterier som utvecklade en symbiotisk relation med tidiga encelliga organismer. Därför innehåller de sitt eget DNA som skiljer sig från DNA:t i cellkärnan. Det innebär att de kan producera en unik uppsättning proteiner som är avgörande för cellandningen, processen som gör att mitokondrier kan omvandla syret i luften vi andas och näringsämnen från maten vi äter till energi.

– Systemen för att upprätthålla kvaliteten på denna unika uppsättning proteiner produceras i cellen och måste först importeras till mitokondrierna. Men det är till stor del okänt hur de faktiskt fungerar inne i mitokondrierna. Det här är något som är ganska... ja, underutforskat, skulle jag säga. Och det är en utmaning som vi accepterat.

Att belysa ett underutforskat system

Utmaningen ligger i mitokondriernas komplexitet och kombinationen av att titta på kvalitetskontrollsystem för mitokondrieproteiner och hur åldrande påverkar dessa processer. Det behöver specialutrustning och högspecialiserad kunskap, förklarar Andreas Kohler. Här är nya bidrag från Vetenskapsrådet och Kempestiftelserna användbara för att labbet ska växa, både vad gäller personal och utrustning. Andreas Kohler har också valts ut som Wallenberg Academy Fellow, ett program som stödjer lovande unga forskare i Sverige med långsiktig finansiering

– Vi är ett litet och ungt labb, så jag gör fortfarande många av experimenten själv och jag gillar verkligen det. Men att undervisa och handleda människor är verkligen fantastiskt. Jag är lyckligt lottad med mitt team eftersom de är väldigt talangfulla, och att se gnistan i deras ögon när de lär sig något nytt är en riktigt häftig process, säger Andreas Kohler.

Det vackraste och mest spännande med forskning är att upptäcka något nytt

– Det vackraste och mest spännande med forskning är att upptäcka något nytt. Och eftersom systemet vi tittar på är underutforskat har vi redan några fantastiska nya data och nya insikter. Det är så spännande att vårt arbete å ena sidan är utmanande, eftersom dessa processer inte är så lätta att studera, och å andra sidan, när vi väl hittar något, är det något helt nytt och aldrig tidigare beskrivet.

Partnerskap över gränser

Andreas Kohler kom till Umeå från Österrike 2023. Och det finns en intressant historia i bakgrunden: Andreas och hans fru, Verena, sökte samma tjänst som biträdande lektor, och båda blev intervjuade för jobbet.

– Och tydligen var vi ganska övertygande, för sedan fick vi ett mejl från dekanen för Medicinska fakulteten där han sa att de skulle anställa oss båda, säger Andreas Kohler med ett skratt.

Idag arbetar Verena Kohler vid Institutionen för molekylärbiologi. De samarbetar mycket, eftersom hon är intresserad av hur kvalitetskontroller för proteiner påverkas av åldrande i andra delar av cellen. Att ha en partner som också är forskare är fantastiskt, säger Andreas Kohler, eftersom de kan stötta varandra på många sätt.

– Hon förstår till exempel frustrationen när experiment misslyckas, liksom spänningen över en ny upptäckt. Att ha någon som verkligen delar dessa erfarenheter är ett stort stöd.

Ett snabbspår till kunskap om åldrande

Verena och Andreas Kohler har utvecklat en unik metod för genomomfattande screeningar som de kallar Flexible Ageing Screening Technology (FAST). De har stora samlingar av jäststammar, så kallade bibliotek. I ett bibliotek saknar varje cell en viss gen; i en annan är proteiner markerade så att de kan följas under mikroskop. Med cirka 6 000 stammar i varje bibliotek möjliggör detta en systematisk undersökning av varje gens roll. Med speciella robotsystem kan Andreas och Verena Kohler till exempel utföra helt automatiserade, genomomfattande screeningar för att studera vad som händer med en specifik process i en cell när en specifik gen saknas och hur åldrande påverkar dessa processer. Jäst är en utmärkt modellorganism när man studerar åldrandets effekter, förklarar Andreas Kohler – livslängden för en jästcell är cirka 9 dagar.

– Vi kan screena hela processen för åldrande på ungefär en vecka. Det tar oss en vecka, för en specifik forskningsfråga, att analysera varje enskild gen i en cell för att se om den spelar en roll i den mekanismen eller inte. Och sedan kan vi jämföra om det bara spelar en roll i unga celler, bara i gamla celler, eller i båda.

Människor har många olika typer av celler – muskelceller, neuroner, hudceller och så vidare. Jäst, å andra sidan, har varken hjärna, muskler eller hud. Så varför använder forskare det som en modell för att förstå hur våra egna celler fungerar?

Jästceller är faktiskt väldigt lika våra celler

– Jästceller och jästmitokondrier är faktiskt väldigt lika våra celler, säger Andreas Kohler.

– Men de är mycket enklare. Hos människor har vi ofta flera gener som i princip utför samma uppgift, medan det i jästceller ofta bara finns en enda gen. Om vi till exempel tittar på system som upprätthåller proteinkvalitet ser den grundläggande mekanismen nästan likadan ut hos jäst och människor. Men hos människor är allting ofta mer avancerat. En process som styrs av en enda gen i jäst kan involvera två eller flera närbesläktade gener i mänskliga celler. Detta förändrar inte vad processen gör, men det gör att mänskliga celler kan finjustera den för olika situationer, som olika behov hos olika vävnader.

Eftersom proteinkvalitetskontrollsystemen spelar en så viktig roll i åldrandet kan de potentiellt utgöra nya mål för läkemedel.

– Efter att vi upptäckte och beskrev ett system för proteinkvalitetskontroll är det logiska nästa steget att se om vi kan hitta eller utveckla ett läkemedel som kan modifiera detta system, stimulera det under åldrande och undvika sjukdomar som Parkinsons och Alzheimers, säger Andreas Kohler.

Att minska klyftan mellan hälsa och livslängd

Men konsekvenserna kan vara mycket större än nya läkemedel; jästceller används i många bioteknologiska processer, och om man hittar sätt att förbättra cellernas kvalitetskontrollsystem när de åldras kan vi till exempel spara mycket energi. Och eftersom de mekanismer som studeras i Andreas Kohlers labb fungerar på samma sätt i många olika organismer, kan det vara viktigt inom till exempel växtfysiologi eller andra områden.

I teorin, säger Andreas Kohler, skulle man potentiellt kunna göra dessa processer perfekta – varje protein som skapas i cellen skulle vara felfri och förbli felfri även när man åldras. Men Andreas Kohler är inte intresserad av odödlighet eller evig ungdom utan har ett mer jordnära mål.

Det handlar inte om att förlänga livet – det handlar om att förlänga hälsan

– Det handlar inte om att förlänga livet – det handlar om att förlänga hälsan. Vi har en situation där vår livslängd ökar men vår hälsa hänger inte med, så det finns ett ökande gap mellan hälsa och livslängd. Jag tror vår forskning har stor potential att minska den klyftan.