Att hitta nya vägar till måltavlor för framtida antibiotika

Maria Fällman och Kemal Avican.

BildGabrielle Beans Picón

Datagenerering i ett molekylärbiologiskt laboratorium, provtagning av humana prover från klinisk verksamhet och dataanalys i ett beräkningslaboratorium – alla dessa ingredienser gör Maria Fällmans och Kemal Avican´s projekt tvärvetenskapligt.

Samarbete och genuint intresse för forskning som sker utanför det egna expertområdet är kärnan i tvärvetenskaplig forskning. Maria Fällman och Kemal Avican har arbetat länge tillsammans i syfte att hitta nya mål för framtida antimikrobiella medel i kampen mot

antibiotikaresistens. På vägen har de byggt upp en databas med transkriptionsprofiler för 32 sjukdomsframkallande bakterier som utsatts för tolv olika tillstånd som efterliknar det som bakterier möter i människokroppen vid infektion.

Utöver dessa data som genererats i laboratoriet var de intresserade av komplettera med transkriptionsprofil-data från bakterier som isolerats från patienter med allvarliga bakterieinfektioner. Med denna kombinerade datasamling såg de potentialen att jämföra genuttryck hos olika bakterier i olika miljöer för att hitta mönster relaterade till bakteriernas förändringar i bakteriernas genuttryck som svar på miljöer relevanta för infektion i människa, både för att förstå dessa svar, såväl som för att identifiera kandidatgener att rikta in sig i på för utveckling av nya antibiotika. Bra idé, men det fanns ett par problem.

Vilka var problemen?

Maria Fällman: Vi insåg att expertis inom systembiologi och maskininlärningsmetoder skulle vara avgörande för den här typen av projekt. Kemal Avican arbetade också intensivt med att utveckla protokoll för extraktion av bakteriellt RNA från komplexa prover innehållande värdvävnadsmaterial. Detta var en stor utmaning och målet var att kunna få fram bakteriellt RNA från patientprover för att få information om bakteriegenuttryck från "riktiga infektioner" i mus, men också människor.

Kemal Avican: Vi insåg att vårt dataset skulle vara alldeles för stort och för komplext att analysera med tillgänglig matematisk beräkningsförmåga.

Hur gick ni vidare från den insikten till ett finansierat projekt?

Kemal Avican: Vi letade efter experter och det var naturligt att börja med IceLab eftersom vi länge hade hört talas om deras tvärvetenskapliga forskningsmiljö. Vi insåg snabbt att Martin Rosvall skulle vara rätt person att kontakta då hans forskningsprofil passade mycket bra med det vi ville göra. Sedan lade vi fram vår idé för Martin vid ett möte. Han blev mycket intresserad av idén redan från start och vi förstod att vi verkligen hade hittat en bra matchning för projektet.

Maria Fällman: Vi kontaktade också Johan Normark på infektionskliniken för att föreslå våra initiala idéer, vilket resulterade i ett gemensamt projektförslag, där vi även involverade Christer Mehle från ortopedi som är expert på bakteriella biofilminfektioner. Vi lyckades finansiera projektet med ett Icelab Multidisciplinary Postdoctoral Fellowship, och Leyden Fernandez började arbeta som postdoc i projektet i december 2020.

Vad är mest spännande med projektet?

Maria Fällman: Det är många aspekter; en är möjligheten att hämta genuttrycksmönster från bakterier på infektionsstället och utifrån det, genom att använda systembiologi och de senaste maskininlärningsmetoderna kunna extrahera ny information om både vanliga och artspecifika anpassningsstrategier. Här förutser jag att vi kommer att hitta ny information som aldrig skulle ha hittats med konventionella metoder. En annan är möjligheten att få funktionell information om gener som inte har någon känd funktion, vilka är många även ser ut att vara olika uttryckta under olika förhållanden, men som vi vet väldigt lite om i dag.

Kemal Avican: Jag tycker att djupet och komplexiteten i själva datasetet är väldigt spännande eftersom den innehåller många okända mekanismer och funktioner som ska utforskas för att förstå hur bakterier anpassar sig till infektionsnischer i människan. Speciellt tanken på att hitta mål för nya antibiotika för att behandla biofilm är superspännande.

Vilka tips har ni till forskare som vill samarbeta utanför sin egen disciplin?

Maria Fällman: De borde absolut gå vidare och testa sina idéer på potentiella medarbetare. Kombinerade kunskaper och färdigheter gör det möjligt att svara på frågor som du inte kan lösa själv och under projektets gång kommer du sannolikt att få nya bra idéer som du inte skulle ha fått om du hade stannat inom ditt expertområde.

Kemal Avican: Jag tror det är viktigt att medarbetare från andra discipliner är lika engagerade som du. Deras intresse spelar en avgörande roll för deras engagemang för forskningsfrågorna, det förenklar kommunikationen och fördjupar diskussionerna så de kan använda sin expertis på ett effektivt sätt. Naturligtvis får ett sådant intresse dem att ägna tillräckligt med tid till att arbeta med projektet också.