NYHET För första gången har forskare från Umeå universitet påvisat ett samband mellan DNA-skada och vårt medfödda immunförsvar, som ger oss förmågan att bygga upp en optimal inflammatorisk reaktion på infektioner och andra biologiska angrepp. Studien publiceras i den vetenskapliga tidskriften Immunity.
Människans immunförsvar ligger inte sysslolöst och sover när det inte behöver bekämpa infektion. Istället är det i konstant beredskap för att reagera. Bland de faktorer som ständigt produceras och håller vårt immunförsvar alert finns en grupp som kallas typ I-interferon. En mycket fin balans i produktionen av typ I-interferon är livsnödvändig: för lite interferon resulterar i känslighet för virusinfektioner, medan för mycket leder till autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar.
Nelson Gekaras forskargrupp vid The Laboratory for Molecular Infection Medicine Sweden, MIMS, vid Umeå universitet är intresserad av att förstå hur det medfödda immunförsvaret fungerar och hur defekter i immunsystemet bidrar till infektions- och inflammationssjukdomar. MIMS-forskarna vill förstå signalprocesser som styr produktion av typ I-interferon och identifiera "varningssignaler" som ständigt utlöser produktion av interferon och därmed håller vårt immunförsvar i ett "redo för attack"-tillstånd. Ledtråden fick forskarna nu från en sällsynt men komplex sjukdom som kallas Ataxia telangiectasia (AT).
– Alltför ofta bygger de flesta av våra metoder för biomedicinska problem på reduktionistiska modeller som ser på ett sjukdomstillstånd från en dimension. Men de flesta eller snarare alla aspekter av fysiologi hos människan eller djur är sammankopplade. En intressant aspekt av AT är att det är en mycket komplex sjukdom med olika symtom från neurodegeneration, cancer, metabola sjukdomar, immundefekter, inflammatoriska sjukdomar och för tidigt åldrande. Sjukdomen ger oss möjlighet att studera sambandet mellan olika sjukdomstillstånd, förklarar Nelson Gekara sitt intresse för den svåra sjukdomen.
Tillsammans med läkaren Torben Ek vid sjukhuset i Halmstad studerade Nelson och medarbetare immuncellerna från AT-patienter och upptäckte att celler från AT-patienter producerar onormalt mycket typ I-interferon. När AT-cellerna utsattes för virus överlevde de, men celler från friska personer överlevde inte virusinfektionen. Denna mycket överraskande observation gav dem inspiration att studera de bakomliggande processerna av immunreaktionen med hjälp av studier i musmodeller. Och de visar nu för första gången att det är DNA-skador som är de "varningssignaler" som är nödvändiga för att en grundnivå av typ I-interferon produceras för att hålla immunförsvaret i permanent beredskap.
Vårt DNA med sina 23 000 gener är det mest skyddsvärda i vår kropp, eftersom det är förutsättning för en arts överlevnad. DNA är utsatt för skaderisk under normala cellulära händelser som till exempel celldelning, där DNA-bitar kan gå av. Men DNA kan också skadas genom faktorer i miljön som bestrålning, UV-ljus eller kemikalier. Det finns också mikroorganismer som skadar DNA genom att bygga in sitt DNA i värdens DNA eller genom att producera mutagena ämnen. En stor del av cellens aktivitet ägnas åt att skydda DNA mot skador. De äldsta och bäst bevarade signalmolekyler i eukaryota celler är de som behövs för DNA-reparation.
I händelse av stora DNA-skador startar signalmolekyler programmerad celldöd som säkerställer att skadat DNA inte förs vidare till dottercellerna. Är cellens DNA-reparation skadad, ökar förändringar som styr programmerad celldöd eller celldelningen. Händer det ofta, leder det till okontrollerad celltillväxt och utveckling av cancer.
Hos AT-patienter är en central komponent i DNA-reparation, molekylen ATM, defekt. Nelson Gekara och hans kollegor kunde nu visa att de små DNA-fragment som bildas efter DNA-brott, ackumuleras i AT-patienters celler utanför cellkärnan. Där upptäcks DNA-bitarna av immunreceptorer som normalt känner igen virus-DNA. Immunreceptorerna drar i gång produktionen av typ I-interferon, som i sin tur försätter immunsystemet till högsta larmtillstånd, redo för en snabb och kraftig immunreaktion, ett snabbt och effektivt svar på virusinfektioner. En nackdel är dock att immunförsvaret ofta överreagerar och då kan det leda till inflammatorisk sjukdom som ofta drabbar AT-patienter.
Denna oväntade länk mellan instabilitet i DNA och vårt medfödda immunförsvar ger nytt perspektiv på sambandet mellan infektion, inflammatoriska sjukdomar och cancerutveckling som kan bidra till fortsatta kliniska studier och så småningom ge inflytande på behandlingen av dessa sjukdomstyper.
Studien visar också att relativt ovanliga sjukdomar kan ge oväntade ledtrådar och upptäckter som har inverkan på allmän förståelse av cellreglering och signalering, i detta fall av det medfödda immunsvarets reaktion på DNA-skada.
Samarbetet mellan Hallands sjukhus och MIMS är också ett bra exempel på hur samarbete mellan kliniska forskare och grundforskning ger helt nya insikter.
– Utan intresset och stödet av läkare och AT-patienterna hade denna studie inte varit möjlig, säger Nelson Gekara, som är tacksam för det lyckade samarbetet.
Och Dr Torben Ek, vid Hallands sjukhus i Halmstad, fyller i:
– Inget botemedel eller specifik behandling finns för AT. Men det är känt att AT-patienter kan uppvisa hyperinflammatoriska symtom som kan bidra till ökad dödlighet i sjukdomen. Vissa kliniska studier har indikerat att progressionen av neurodegeneration kan bromsas med antiinflammatorisk terapi. Mekanismerna bakom sådan effekt har dock varit oklara. Resultatet av vår studie ger oss nu viktiga insikter som i förlängningen kan leda till förbättrad behandling av sjukdomen.
Forskarna kommer nu att gå vidare med att studera mer i detalj kopplingen mellan inflammation och cancer.
– Inflammation tros spela en nyckelfunktion i alla stadier av cancerutveckling det vill säga initiering, progression och spridning, säger Nelson Gekara.
– Men de endogena signaler som utlöser den associerade inflammationen har varit oklara. Vår upptäckt om hur DNA-brott (som ett resultat av genomisk instabilitet) utlöser inflammation, ger oss nu möjlighet att studera vilken roll specifika immunsignalvägar spelar i cancerutveckling och vi kommer att undersöka hur manipulation av sådana vägar skulle kunna användas för behandling av cancer.
Ataxia telangiectasia är en ovanlig sjukdom som drabbar mindre än 30 patienter i Sverige. Sjukdomen kännetecknas av neurodegeneration och ökad cancerrisk. AT-patienter åldras snabbare än friska personer och utvecklar flera autoimmuna/ inflammatoriska sjukdomar. För närvarande finns det inget botemedel eller specifik behandling.
Nelson Gekara, PhD, gruppledare vid The Laboratory for Molecular Infection Medicine Sweden, samt Institutionen för molekylärbiologi, Umeå universitetTelefon: 090-785 08 20
E-post: nelson.gekara@mims.umu.se
Anetta Hartlova, Saskia F. Erttmann, Faizal AM. Raffi, Anja M. Schmalz, Ulrike Resch, Sharath Anugula, Stefan Lienenklaus, Lisa M. Nilsson, Andrea Kröger, Jonas A. Nilsson, Torben Ek, Siegfried Weiss & Nelson O. Gekara: DNA damage primes the type I interferon system via the cytosolic DNA sensor STING to promote anti-microbial innate immunity. Immunity Volume 42, Issue 2, p1–12, February 17, 2015.
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2015.01.012
Redaktör: Nelson Gekara/Eva-Maria Diehl