Kjell Grankvists labb

Behandling av patienter med avancerade stadier av lungcancer görs oftast med cellgiftet cisplatin, trots att även mycket specifika immunoterapier utvecklats. Resistens mot behandlingen uppkommer i de flesta fall vilket gör att cellgiftsbehandling av patientens tumör ofta misslyckas.

Genom studier på proteinnivå har vi identifierat tre centrala och farmakologiskt påverkningsbara signalmekanismer för celldöd hos odlade tumörceller vilket ger terapeutiska möjligheter för dessa svårbehandlade tumörer.

Vi studerar apoptossignalvägarna för förvärvad cisplatinresistens genom analyser av flera typer av odlade tumörceller från icke-småcellig lungcancer, med och utan inducerad cisplatinresistens. Hos de flesta tumörer uttrycker cellmembranerna heat-shockproteiner (särskilt HSP70) som skyddar tumörcellernas aktiva proteiner mot felveckning och nedbrytning samt har generell hämning av celldöd (apoptos) så att behandlingsresistensen tilltar och tumören tillväxer. Samtidigt uttrycks också glykolipiden Gb3 som är lokaliserad kloss i kloss med HSP70.

Gb3 är resultatet av att den toxiska substansen ceramid som normalt bildas i cellen och deltar till celldöd hos känsliga tumörceller istället omvandlas till ofarligt Gb3 och på så sätt tappar sin celldödande effekt. Det finns en uppsjö med kliniska studier där man försökt hämma cellmembranets uttryck av HSP70 för att ta bort dess skyddande effekt av tumörcellerna. Detta har dock inte lyckats så det finns idag inga effektiva och biverkningsfria HSP70-hämmare för klinisk behandling.

Vi har visat att ett toxin som binder till Gb3 eller om man använder hämmare som stoppar bildningen av Gb3, återfår lungcancercellerna sin känslighet för cisplatin igen beroende på att också HSP70 slås ut parallellt med Gb3. Vi undersöker om detta är en generell mekanism hos lungcancerceller genom att med flödescytometri och mikroskopi studera flera typer av lungcancerceller som vi gjort cisplatinresistenta med ursprungscellerna innan resistensutvecklingen.

Då kan vi se om det alltid är så att HSP70 och närbesläktade proteiner som är lokaliserade med varandra i cellmembranet slås ut tillsammans med medel som minskar också uttrycket av Gb3 på tumörcellernas yta. Till skillnad mot HSP70-hämmare som testats så finns det Gb3-inhibitorer som redan getts till patienter med inga eller minimala biverkningar.

Lungcancer är en mycket svårbehandlad tumörform där nya behandlingsmöjligheter måste till. Vår forskning kan medföra utvecklande av nya behandlingsmöjligheter vid lungcancer.