Hoppa direkt till innehållet
printicon

Magsårsbakteriens make-up - då utseendet har betydelse för förmågan att orsaka sjukdom

Forskningsprojekt Vilka mekanismer förändrar utseendet på bakterien dvs de proteiner som finns på bakteriens yta och som gör att den undkommer immunförsvaret och anpassar vidhäftningen till de förändringar som sker i magen vid sjukdom?

Förr ansågs magsår vara orsakade av stress och psykisk obalans. Nu är det väl etablerat att en infektion med Helicobacter pylori ligger bakom. Men det är en bakterie som måste överleva under lång tid i en rörlig och ogästvänlig miljö. Att hålla sig fast vid tarmslemhinnan är därför en viktig faktor för Helicobacter - men när immunförsvaret går till angrepp gäller det också att kunna avbryta vidhäftningen under en period. Dessutom förändras miljön i magslemhinnan under pågående infektion. Målet med projektet är att förstå de mekanismer som styr bakteriens förmåga att vidhäfta och hur det går till när den ändrar denna förmåga.

Projektansvarig

Anna Arnqvist
Professor
E-post
E-post
Telefon
090-786 65 39

Projektöversikt

Projektperiod

2007-11-20 2008-12-31

Finansiering

Finansår , 2006, 2007, 2008, 2009

huvudman: Anna Arnqvist, finansiar: VR-M, y2006: 340, y2007: 340, y2008: 340, y2009: ,

huvudman: Anna Arnqvist, finansiar: Cancerfonden, y2006: 300, y2007: 300, y2008: 500, y2009: 500,

Forskningsämne

Biologi

Projektbeskrivning

Målet med projektet är att förstå de molekylära mekanismer som reglerar och optimerar vidhäftningen hos ”magsårsbakterien” Helicobacter pylori.

Förr ansågs både magkatarr och magsår vara orsakade av stress och psykisk obalans. Nu är det väl etablerat att infektion med H. pylori ger upphov till såväl kronisk aktiv gastrit (”magkatarr”) som magsår och i förlängningen magcancer. Hälften av världens befolkning beräknas vara Helicobacter-infekterad och utan behandling förblir de flesta infekterade livet ut. Merparten av de infekterade personerna har inga symtom, men cirka 10% utvecklar sjukdom. Sjukdomsförloppet beror antagligen både på individens genetiska anlag och på hur benägen en viss bakteriestam är att ge upphov till sjukdom. Vidhäftningen anses vara en viktig faktor för att bakterien med framgång ska kunna kolonisera och angripa värdcellerna i slemhinnan. På värdcellernas yta sitter proteiner eller kolhydratstrukturer, receptorer. På bakteriecellerna finns i sin tur särskilda vidhäftningsproteiner, adhesiner, som känner igen receptorstrukturer och kan binda till dem. Samspelet mellan receptor och adhesin är mycket specifikt: Ett givet adhesin passar till en och endast en receptor.

Under en kronisk Helicobacter-infektion förändras omgivningen för bakterien. Inflammationbekämpade molekyler blir ett hot för dess överlevnad och i sådana lägen är det en fördel om den intima vidhäftningen till värdens epitelceller kan avbrytas. När sjukdomen framskrider förändras också sammansättningen av de kolhydrat- (socker-)molekyler som finns på magepitelets yta. Under sådana betingelser gynnas de bakterier som har förmågan att förändra sina vidhäftningsegenskaper. Ur ett bakterieperspektiv är det alltså livsviktigt att anpassa uttrycket av de olika vidhäftningsproteinerna.

Än så länge har endast två funktionella receptorstrukturer i magsäckens epitel identifierats för H. pylori: fukosylerade blodgruppsantigener A B O, särskilt Lewis b antigen, Leb, samt de relaterade sialyl Lewis x/a-antigenerna. Två olika vidhäftningsproteiner på bakterieytan medierar bindning till de båda receptorstrukturerna: Det blodgruppsantigenbindande adhesinet BabA samt det sialinsyrabindande adhesinet SabA. Trots att de flesta magsårsbakterier har de gener som kodar för dessa vidhäftningsproteiner uttrycks de inte alltid på bakteriecellens yta.

I vårt senaste arbete har vi visat att Helicobacterstammar som inte binder till magslemhinnan via samspelet Leb-BabA ändå bär på babA-sekvenser och att dessa kan aktiveras genom att den tysta babA-genen rekombineras in i en annan snarlik gen (babB) som är aktiv. I arbetet ingår att karaktärisera den ombildade chimära genen samt att analysera det Leb-bindande chimära BabB/A proteinet liksom regulatoriska studier av de inblandade generna. Våra resultat är betydelsefulla genom att visa en mekanism som H. pylori kan använda för att aktivera resp. inaktivera egenskaper som påverkar dess sjukdomsframkallande förmåga. En och samma stam genererar heterogena kloner, vilket antagligen är betydelsefullt för bakteriens överlevnad. När omgivningen förändras under sjukdomsförloppet finns där alltid kloner med optimala egenskaper och som därmed bidrar till fortsatt kolonisering.

I de kommande projekten avser vi att fortsätta med detaljerad kartläggning av molekylära mekanismer som reglerar uttrycket av vidhäftningsproteinerna BabA och SabA hos magsårsbakterien H. pylori.