NYHET En förklaring till hur cancer kan uppkomma är att det råder obalans mellan olika byggstenar som används för att bygga upp arvsmassan. Redan en måttlig obalans kan ge upphov till cancerutveckling. Det visas i en ny avhandling.
BildMattias Pettersson
– Varierande nivåer av byggstenarna påverkar sannolikt noggrannheten av DNA-replikering, vilket i sin tur orsakar genetiska mutationer, säger Phong Tran, doktorand vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik.
Människans arvsmassa, DNA, är uppbyggd av olika komponenter, eller byggstenar, deoxynukleotider. Deras koncentrationer i cellen regleras noggrant av ett flertal enzym, bland annat ribonukleotidreduktas, RNR, och SAMHD1. RNR producerar företrädesvis deoxynukleotider vid behov av celldelning, och SAMHD1 bryter ned de oanvända deoxynukleotiderna. Dessa två enzym samverkar sinsemellan för att upprätthålla rätt koncentration av deoxynukleotider i olika faser av cellcykeln. Mutationer i RNR eller SAMHD1 kan leda till förhöjda och obalanserade deoxynukleotidnivåer.
Kopieringen av vår arvsmassa, DNA, måste genomföras med hög noggrannhet för att så långt som möjligt undvika felkopieringar. Kroppen har dock flera system för att hitta och åtgärda sådana kopieringsfel, bland annat MMR, mismatch repair. Tidigare studier på jästceller av den forskargrupp som Phong Tran ingår i har visat att förhöjda och obalanserade nivåer av DNA:s byggstenar, deoxynukleotider, kan påverka kopieringen och övervakningen av DNA. Därmed påverkas också mutationshastigheten.
En ökad mutationshastighet är ett kännetecken vid cancerutveckling i däggdjur. Därmed fanns misstanken om att obalanserade deoxynukleotidnivåer kan orsaka cancer. Gruppen genomförde därför studier på möss där man framkallad obalanserade koncentrationer av deoxynukleotider. Mycket riktigt gick det att se en ökad förekomst av olika typer av cancer hos dessa möss jämfört med lika gamla möss som inte modifierats. De studerade mössen utvecklade lymfkörtelcancer, lymfom, redan vid 52 veckors ålder. Cancertyperna njurlymfom och njuradenom förekom enbart i de genmodifierade mössen.
I enskilda cancerceller framkallade forskarna likadana obalanserade koncentrationer av deoxynukleotiderna som i mössen. Dessa celler har en nedsatt funktion av ett protein som är involverat i rättningen av mutationer. Cellerna visade en måttlig ökning i mutationshastigheten i närvaro av obalanserade deoxynukleotidnivåer. Detta är den första gången det är visat att oreglerade deoxynukleotidkoncentrationer ger upphov till cancerutveckling.
Phong Tran kommer från Vietnam och har en masterexamen i molekylär cellbiologi vid Sungkyunkwan universitet i Sydkorea.
Om disputationen
Phong Tran, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, försvarar onsdag 28 oktober kl. 9.00 sin avhandling Patologier orsakade av dysfunktionell dNTP-reglering. Fakultetsopponent Ola Hammarsten, Göteborgs universitet. Huvudhandledare Andrei Chabes.
