NYHET Forskare vid Umeå universitet visar nu att celler som kan växa för evigt får denna förmåga genom stegvisa förändringar i uttryck av gener som styr reparation av DNA-skador och reglering av tillväxt och celldöd. Forskningen visar också att aktivering av enzymkomplexet telomeras, som är nödvändigt för obegränsad tillväxt, sker sent i denna process.
Bakom studien, som publiceras i aprilnumret av tidskriften Aging Cell, står en forskargrupp ledd av professor Göran Roos vid Inst. för medicinsk biovetenskap, patologi. Den handlar om hur cellers telomerer (= repetitiva DNA-sekvenser i ändarna på arvmassans kromosomer) regleras under den process som leder till att cellerna får evigt liv.
En typ av blodceller, lymfocyter, har under odling i inkubator analyserats vid upprepade tillfällen tills de erhållit förmåga att växa obegränsat antal celldelningar, en process som kallas immortalisering. Experimentellt kan immortalisering uppnås efter genetisk manipulation av celler på olika sätt, men i de lymfocyter som studerades skedde detta spontant. Detta är ett ovanligt fenomen som kan liknas vid t.ex. leukemiutveckling hos människa.
Kromosomernas ändpartier, telomererna, är viktiga för våra cellers genetiska stabilitet. I normala celler förkortas telomererna för varje celldelning, och vid en viss kort telomerlängd slutar de dela sig. Genom uppkomst av genetiska förändringar (mutationer i arvsmassan) kan cellerna fortsätta växa trots att telomererna fortsätter att förkortas. Vid en kritiskt kort telomerlängd uppträder dock en s. k. kris med obalans i arvsmassan och hög celldöd. I sällsynta fall överlever celler denna kris och blir immortaliserade. Denna övergång från kris till evigt liv har i tidigare studier kopplats till aktivering av telomeras, ett enzymkomplex som kan förlänga cellernas telomerer och bidra till genetisk stabilitet. Ett typiskt fynd är också att cancerceller har aktivt telomeras. Mer information om telomerer återfinns på
http://sv.wikipedia.org/wiki/Telomer
I den aktuella studien visas att cellerna initialt förlorar telomerlängd för varje celldelning som förväntat, och efter en tid går de in ett krisstadium med hög celldöd. De celler som överlever krisen och immortaliseras visar ingen aktivering av telomeras, utan detta sker senare i förloppet. Umeåforskarna fann att uttrycket av gener som hämmar telomeras är minskat hos celler som tar sig ur krisen men telomeras aktiverades inte förrän positivt reglerande faktorer aktiverades och då kunde telomererna stabiliseras genom förlängning. Genom analys av genuttryck kunde visas att de celler som överlevde krisstadiet hade förändringar i gener av betydelse för reparation av DNA-skador och reglering av tillväxt och celldöd. Fynden ger nya insikter i den serie av händelser som krävs för att celler skall immortaliseras och är av betydelse för framtida studier av t. ex. leukemi.
Studierna är gjorda i samarbete med forskare vid Centre for Oncology and Applied Pharmacology, University of Glasgow och vid Maria Skodowska-Curie Memorial Cancer Centre and Institute of Oncology, Warsawa.
För mer information, kontakta professor Göran Roos, Inst. för medicinsk biovetenskap, Enheten för patologi, tel. 090-785 18 01, e-post goran.roos@medbio.umu.se.
Referens:
Degerman S, Siwicki JK, Osterman P, Lafferty-Whyte K, Nicol Keith W, Roos G: Telomerase upregulation is a postcrisis event during senescence bypass and immortalization of two Nijmegen breakage syndrome T cell cultures
E-publicerad på NIH:s webbTryckt utgåva:
Aging Cell. 2010; 9 (2): 220-2358.
Redaktör: Bertil Born