"False"
Hoppa direkt till innehållet
printicon
Huvudmenyn dold.
Publicerad: 2022-11-28

Kunskap om hopklibbade proteiner kan lösa ALS-gåtan

PORTRÄTT Hjärnsjukdomen ALS drabbar drygt 200 svenskar om året och leder snabbt till svåra symtom. I dag finns viss lindring, men ingen effektiv behandling. Många patienter dör inom bara några år. Peter Andersen vid Umeå universitet har studerat ALS i trettio år och funnit mekanismer som kan göra det möjligt att behandla eller till och med förebygga sjukdomen.

Text: Lisa Kirsebom
Bild: Patrik Hjelt

Det var ett enormt genombrott i hjärnforskningen. Alla förstod att det låg något stort framför oss.

Wallenberg Clinical Scholar Peter Andersen har forskat om ALS sedan 1992. Då var den dominerande teorin att sjukdomen var autoimmun, alltså att det egna immunförsvaret angrep nervcellerna. Men 1993 kom nya resultat från USA: en forskargrupp vid Harvard hade funnit en mutation hos ALS-patienter i en gen som kodar för ett protein kallat SOD1.

– Det var ett enormt genombrott i hjärnforskningen. Alla förstod att det låg något stort framför oss, säger Peter Andersen.

Forskarna som gjort upptäckten var inte själva experter på SOD – men det råkade en grupp vid Umeå universitet vara. Umeås SOD-experter kopplades samman med Peter Andersens ALS-forskargrupp, som vid den tiden bara bestod av tre personer. I dag är de tjugosex.

Felveckade proteiner smittar mellan nervceller

SOD1, som står för superoxiddismutas typ 1, är ett enzym som neutraliserar fria syreradikaler i kroppens celler. Från början var hypotesen att mutationer i SOD1 fick enzymet att förlora sin funktion så att nervcellerna skadades av radikalerna. Men förklaringen visade sig vara en annan, något som upptäcktes av bland andra Peter Andersen och hans kollegor i Umeå-gruppen.

Alla ALS-patienter verkar ha felveckat SOD1-protein i nervsystemet

Mutationer i SOD1 får enzymet att veckas på fel sätt så att det klumpar ihop sig och förvandlas till ett så kallat prionprotein. Det innebär att felveckningen kan ”smitta” från nervcell till nervcell, så att sjukdomen sprider sig i nervsystemet. Kanske ligger samma typ av mekanism bakom bland annat Alzheimers och Parkinsons sjukdom, men då är det andra proteiner som drabbas.

Alla ALS-patienter verkar ha felveckat SOD1-protein i nervsystemet. Umeåforskarna var först i världen med att kunna visa att den här felveckningen är en välkontrollerad process som ger proteinet en ny form som är giftig för nervceller. Processen sker enbart i nervcellerna, trots att det finns mycket mer SOD1 i exempelvis lever- och njurceller. Där har Umeå-gruppen sett att inga sammanklibbade proteiner bildas.

– Det måste vara något specifikt i nervsystemet som gör att nervcellernas kvalitetskontroll av SOD1-tillverkningen brister. Vi tror att det stora genombrottet för forskningen kring flera hjärnsjukdomar ligger i att identifiera ämnen i cellmiljön som förklarar varför vissa proteiner ändrar form och blir toxiska, säger Peter Andersen.

Hittills har tre olika felveckningar hittats

Forskargruppen har utvecklat en ny analysmetod för att visualisera de felveckade proteinerna. Med den kunde de identifiera tre olika varianter av veckning, A, B och C, som leder till olika subtyper av sjukdomen. Forskarna har också visat att varianterna kan byta form så att till exempel A kan bli B.

– En bättre insikt i hur prionerna bildas och sprider sig kan få stora kliniska konsekvenser. På sikt kan det bidra till mer exakta diagnoser och behandlingar. Men det visar också att man måste vara observant på vad som händer om man utvecklar en terapi för enbart en typ av prion. Tänk om det betyder att en av de andra typerna börjar bildas istället, som kanske är mer aggressiv än den ursprungliga och kan skada fler delar av nervsystemet?

Hur mycket SOD1 en patient har i nervcellerna har visat sig vara en viktig faktor för hur snabbt sjukdomen utvecklas. Därför arbetar läkemedelsföretag med behandlingar som ska bromsa SOD1-produktionen, som nu provas på patienter i bland annat Sverige. Men produktionen får inte blockeras helt – Umeåforskarna har tillsammans med internationella kollegor nyligen identifierat elva barn som helt saknar SOD1, och de är från spädbarnsåldern svårt sjuka i en förlamningssjukdom.

Preliminära data visar dessutom att SOD1-prionerna tycks påverka andra typer av proteiner, så att även de förvandlas till prioner. Enligt Peter Andersen kan det innebära att hjärnsjukdomar som ALS och Alzheimers sjukdom orsakas av en blandning av prioner som uppstår som en följd av förändringar i kroppens kvalitetskontroll för proteiner.

– Vissa ALS-patienter utvecklar inte bara förlamning, utan också frontallobsdemens och Parkinsons sjukdom. Jag har en stark känsla av att en del av de sjukliga förändringarna också orsakas av prioner.

Internationellt samarbete nödvändigt

Parallellt med forskningen arbetar Peter Andersen som överläkare på ALS-mottagningen vid Norrlands universitetssjukhus som tar emot patienter från hela Norden.

– Arbetet på kliniken är väldigt viktigt och en inspirationskälla. Hade vi inte haft det hade vi inte kunnat genomföra vårt laboratoriearbete eller de precisionsmedicinska läkemedelsprövningarna, säger Peter Andersen.

De kommande åren är målen med forskningen att identifiera fler mutationer som ger felveckat SOD1, och att fortsätta kartlägga olika typer av felveckningar och vad som styr variationen mellan patienterna. De är alla olika och det kommer att krävas patientmaterial från många olika platser.

– Man måste samarbeta internationellt. Prover från en enskild patient eller patients familj kan ibland vara avgörande. Nyckeln till framgång är att vi forskare är beredda att dela med oss till varandra. Ingen kan lösa detta ensam, absolut inte.

- Utan anslagen från Stiftelsen hade vi inte stått där vi är i dag. SOD1-prionerna hade vi nog hunnit upptäcka, men inte de tre typerna av veckning och deras spridningsmönster. Det krävde stora resurser.

ALS-forskning som kan stoppa sjukdomsutvecklingen

ALS kan komma smygande med en försvagning i en hand, ett ben eller i tungan. Sjukdomen dödar nervceller som styr musklerna. Kroppen blir allt mer förlamad och sjukdomen leder till döden. Orsaken söker nu Peter Andersen och hans forskargrupp vid Umeå universitet, långt inne i våra celler - med förhoppningen att kunna hitta en så kallad genterapi som ska kunna stoppa sjukdomen. I fokus står genen SOD1 och resultat från en kartläggning av ALS-släkter i Norrland.

Fakta ALS

ALS, amyotrofisk lateralskleros, är inte en sjukdom utan ett samlingsnamn för flera sjukdomar som angriper delar av hjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen och bryter ner de nervceller, motorneuron, som styr musklerna.

Musklerna försvagas efterhand och förtvinar slutligen. När andningsmuskulaturen drabbas avlider den ALS-sjuke.

Sjukdomen finns i hela världen och i Sverige får drygt 200 personer årligen ALS, oftast i yrkesaktiv ålder. Totalt beräknas runt 600–700 personer i landet ha sjukdomen. En till två av tio patienter har kända tidigare fall av ALS i släkten. Män drabbas något oftare än kvinnor.

Cirka hälften av patienterna avlider två till fyra år efter insjuknandet, men 10 procent lever mer än tio år. Enstaka patienter har levt med sjukdomen över 30 år, astrofysikern Stephen Hawking är ett exempel.