Hoppa direkt till innehållet
printicon
Huvudmenyn dold.

Drivkrafter för bildandet av stabila membranvesiklar i celler

Forskningsprojekt Det övergripande målet med projektet är att ge detaljerad strukturell och mekanistisk insikt i bildandet, regleringen och funktionen av stabila membranvesiklar i celler. Vi använder olika metoder inklusive innovativa biokemiska verktyg, avancerad mikroskopi av levande celler och kryoelektrontomografi.

Att bilda vesiklar från cellmembran är grundläggande för en levande cell. Analogt med bildandet av de välkända vesiklar som ansvarar för intracellulär transport, så bildas också atypiska vesiklar som karakteristiskt är mer stabilt fästa vid membran. Exempel på sådana stabila vesiklar är caveolae, vilka fungerar som regulatorer för lipidmetabolism, samt replikationsvesiklar som virus skapar för att optimera kopiering av sin arvsmassa inuti värdcellen.

Projektansvarig

Richard Lundmark
Professor, universitetslektor
E-post
E-post
Telefon
090-786 93 01

Projektöversikt

Projektperiod:

2022-01-01 2025-12-31

Medverkande institutioner och enheter vid Umeå universitet

Institutionen för integrativ medicinsk biologi

Forskningsområde

Cancer, Molekylär medicin

Externa finansiärer

Vetenskapsrådet

Projektbeskrivning

Membraner, uppbyggda av lipider, omsluter cellen samt bygger upp de intracellulära rum som effektiviserar biokemiska processer. Genom bildandet av vesiklar (blåsor) från dessa membraner kan molekyler transporteras in och ut ur cellen och mellan intracellulära rum.

Vesiklar bildas genom att speciella proteiner inuti cellen kröker och omformar membranet till blåsor som därefter separeras från membranet så att de kan smälta samman med ett mottagarmembran och där leverera molekyler för olika ändamål. Denna typiska form av vesiklar är relativt väl beskriven, men i cellen bildas också atypiska blåsor i membranet som uppvisar en annorlunda dynamik. Ett exempel är de små, relativt stabila inbuktningarna på cellytan kallade caveolae.

Dessa membranblåsor är centrala för cellens lipidmetabolism och kan liknas vid små grottor i membranet där speciella proteiner och lipider är ansamlade. Ytterligare ett exempel är de stabila vesiklar som virus skapar i värdcellen vid infektion. I dessa vesiklar sker kopieringen av virusets arvsmassa vilket gör att det döljs för cellens försvarssystem. För närvarande är dock mycket lite känt om hur atypiska membranblåsor bildas och vilka mekanismer som styr deras alternativa dynamik.

Identifiera grundläggande gemensamma drag

Vi karakteriserar de proteiner och mekanismer som driver bildandet av caveolae och virus-vesiklar för att på så vis identifiera grundläggande gemensamma drag för denna typ av membranblåsor. Vi vill förstå hur proteinerna är strukturellt anpassade och sammankopplade till varandra och membranet vid bildandet av dessa blåsor.

Samtidig kartlägger vi också hur proteiner och lipider samverkar för att reglera hur vesiklar kan existera som stabila blåsor eller separeras från membranet. Detta projekt kommer att ge en detaljerad strukturell förståelse för de elementära principer som kontrollerar skulptering av cellulära membraner.

Fortfarande oklart hur de fungerar

Trots att caveolae studerats i över 60 år är det fortfarande oklart hur de fungerar. Avsaknad av caveolae i människor och djurmodeller leder till en rad medicinska komplikationer bland annat till att muskelceller och fettceller dör.

Genom banbrytande upptäckter inom detta fält och genombrott inom teknikutveckling, är det nu möjligt att förstå drivkrafterna för bildandet av dessa vesiklar. Med hjälp av biokemiska metoder och avancerade typer av mikroskopi karakteriserar vi proteiner och lipider som är associerade med caveolae och deras roll i levande celler.

Högupplöst bild av membranblåsorna

Vi använder också elektronmikroskopi för att skapa en högupplöst bild av dessa membranblåsor och de associerade proteinernas arkitektur. Genom att utreda mekaniken för hur caveolae fungerar så kommer vi att klargöra deras inverkan på elementära processer i cellen såsom lipidmetabolism. Likt caveolae är mycket lite känt kring strukturen och uppbyggnaden av virus-vesiklar. Deras form och stabila natur liknar caveolae på många sätt. Genom att skapa ett cellbiologiskt system har vi kunnat återskapa bildandet av dessa vesiklar utan att infektera celler med virus.

Vi kommer nu att karakterisera rollen hos individuella virusproteiner med samma metodologi som beskrivs ovan för att förstå hur de kan bygga upp stabila vesiklar. Den ökade strukturella insikten kan i framtiden användas till att identifiera nya allmänna områden för bekämpning av virus.

Externa finansiärer

Samarbetspartners

Christian Schwieger, MLU, Halle (IRRAS)
Oliver Daumke MDC, Berlin (Kristallografi)
Linda Sandblad, UmU
Lars Anders Carlson, UmU (CryoEM)
Lindon Moodie, Uppsala University (Kemisk syntes)
Anna Överby Wernstedt, UmU (virologi)