NYHET Cisplatin används som cellgift mot de allvarligaste cancerformerna. Tyvärr är det ineffektivt och endast en liten mängd av läkemedlet lyckas nå cancercellernas DNA-molekyler och slå sönder dem. Forskare vid Umeå universitet och SLU har nu upptäckt en mekanism som kan förklara varför cellgiftet inte kan sköta sitt jobb.
Bildtext: När cisplatin binder till eskortproteinet börjar detta protein långsamt veckas upp. Läkemedlet har då ingen chans att nå fram till cancercellens DNA-molekyler i cellkärnan. Detta leder till resistens och cancercellerna överlever.
Forskarna har sedan tidigare undersökt hur koppar transporteras mellan proteiner i cellerna med hjälp av ett särskilt eskortprotein. I cellgiftet cisplatin finns en annan metall – platina – och forskarna bestämde sig därför för att testa om detta läkemedel kunde bindas till eskortproteinet på samma sätt som koppar.
Eskortproteinet heter Atox1 och det arbetar inne i cellens cytoplasma med att transportera koppar till membranproteiner i golgiapparaten. Här laddas metallen till de flesta av kroppens proteiner som behöver koppar, till exempel livsviktiga proteiner i andingskedjan och andra proteiner som med hjälp av koppar reglerar järnupptaget i våra celler. Utan koppar skulle vi inte kunna leva, men det är farligt med för mycket koppar eller kopparjoner som inte är bundna till proteiner eftersom det kan skada cellerna och leda till sjukdomar.
För första gången har nu forskarna visat att även cisplatin kan binda till Atox1 i vattenlösning. – Överraskande nog kan cisplatin binda till eskortproteinet även om en kopparjon redan finns på plats. När detta händer placeras de två metallerna väldigt nära varandra. Det har vi kunnat visa med hjälp av spektroskopiska metoder, berättar Pernilla Wittung-Stafshede, professor i biologisk kemi vid Umeå universitet.
När cisplatin binder till eskortproteinet börjar det långsamt veckas upp och förlorar därefter sin funktionella form. Detta är någonting som bara händer för Atox1. Andra proteiner som forskarna har testat veckas inte upp i närvaro av cisplatin.
Kompletterande studier på levande cancerceller visade att Atox1-nivån i cellerna korrelerade med hur resistenta cellerna var mot cisplatin.
– Vår teori är att i cancercellernas cytoplasma så binder en stor del av cisplatinmolekylerna till Atox1- proteinet. Proteinet börjar då sakta att vecka upp sig och bryts sedan ned av cellens nedbrytningsmaskineri. Den största delen av läkemedlet har då ingen chans att nå fram till cancercellens DNA-molekyler i cellkärnan. Detta leder till resistens och cellerna överlever, förklarar Pernilla Wittung-Stafshede.
– Den här studien visar också hur givande det är med samarbeten mellan olika vetenskapliga disipliner. Projektet är ett samarbete mellan biofysikaliska kemister, experter som arbetar med kärnmagnetisk resonans, analytiska kemister, och kliniska cancerforskare, säger Pernilla Wittung Stafshede.
Originaltitel: Cisplatin binds human copper chaperone Atox1 and promotes unfolding in vitro
Författare: Maria Palm, Christoph Weise, Christina Lundin, Gunnar Wingsle, Yvonne Nygren, Erik Björn, Peter Naredi, Magnus Wolf-Watz, and Pernilla Wittung.-Stafshede
Tidskrift: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
http://www.pnas.org/content/early/2011/04/04/1012899108.abstract?sid=cceb3b76-fa9c-4ae6-9bee-472c8f7f0bf7
Pernilla Wittung-Stafshede Tel: 090-786 53 47 Mobil: 0730-34 51 41
E-post: pernilla.wittung@chem.umu.se
Pressbild av Pernilla Wittung-Stafshede
Redaktör: Karin Wikman
