Hoppa direkt till innehållet
printicon
Huvudmenyn dold.
Publicerad: 2022-11-10 Uppdaterad: 2022-12-05, 15:47

Rörelser i proteiner ger ledtrådar till antibiotikaresistens

NYHET Forskare vid Wallenberg centrum för molekylär medicin vid Umeå universitet har upptäckt hur en viss typ av proteiner, helikaser, rör sig för att DNA ska kunna kopieras. Upptäckten kan få konsekvenser för att förstå hur antibiotikaresistensgener sprids bland bakterier.

Text: Mikael Stiernstedt

Alla cellulära organismer måste duplicera sitt genetiska material, DNA, så att en kopia går till en dottercell och den andra kopian går till den andra dottercellen. DNA-molekylen kan föreställas som en mycket lång krage av pärlor, där pärlorna är byggstenarna eller enheterna. Den bildas inte bara av en utan två kragar eller trådar. Varje sträng är sammanflätad med den andra och bildar en spiralformad struktur; därför säger forskare att DNA:t bildar en dubbelhelix. För att duplicera sitt genetiska material måste cellen övergå från en till två DNA-molekyler, en process som kallas DNA-replikation, och som börjar med att separera båda DNA-strängarna. För att separera båda strängarna har celler specialiserade proteiner som kallas helikaser. En grupp om tre forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Umeå universitet har hittat hur helikaser interagerar och flyttar över till DNA:t för att separera dess strängar. "Vi har sett hur de rör sig" säger Dr Cuncun Qiao, postdoktor och förstaförfattare till artikeln.

När Qiao säger att de "har sett det" är inte i bildlig mening. De använde en teknik som kallas singelpartikelanalys av elektronkryo-mikroskopi, kortfattat cryoEM. CryoEM tillåter forskare att ta ögonblicksbilder av en enda molekyl. Genom att kombinera miljontals ögonblicksbilder kan de göra en film och se hur helikaserna rör sig. "Vi har använt den fantastiska cryoEM-anläggningen här i Umeå universitet som har varit avgörande för att samla in den data vi behövde", säger Qiao. Umeå Centrum för Elektronmikroskopi är en av de två nationella anläggningarna i Sverige och den är utrustad med toppmoderna mikroskop för att analysera biologiska prover av olika slag.
"När vi analyserade våra ögonblicksbilder såg vi att helikaserna flyttar olika delar, kallade domäner, via två separata rörelser. Två domäner roterar och lutar respekterar varandra. Dessa rörelser ger oss ledtrådar om hur dessa helikaser rör sig på DNA:t och separerar båda strängarna, säger Ignacio Mir-Sanchis, chefsutredare för gruppen som har publicerat arbetet. Mir-Sanchis labb fokuserar på infektionsbiologi och studerar Staphylococcus aureus. Hans labb stöds av Wallenberg Center for Molecular Medicine (WCMM) i Umeå. "Vi är intresserade av att förstå DNA-replikationen av S. aureus, av virus som infekterar S. aureus samt intresserade av virala satelliter. Virala satelliter är virus som parasiterar på andra virus”, säger Mir-Sanchis.

Staphylococcus aureus infekterar och dödar miljontals människor över hela världen och anses vara ett stort hot eftersom det har blivit resistent mot nästan all antibiotika som används på kliniken. Märkligt nog är generna som är involverade i resistens mot antibiotika ibland härbärgade av virussatelliter, vilket gör arbetet som leds av Mir-Sanchis lite mer medicinskt relevant. "Vårt arbete breddar vår förståelse för hur antibiotikaresistensgener sprids, även om det är värt att notera att de rörelser som vi har identifierat här också har setts i helikaser som finns i andra eukaryota virus och till och med i mänskliga celler. Det förvånar oss alltid hur viktiga mekanismer bevaras från virus till människor. Att studera DNA-replikation är en bra nisch för att potentiellt identifiera läkemedelsmål i framtiden”, säger Mir-Sanchis.

Arbetet har publicerats i Nucleic Acids Research som en open access-artikel.

ignacio.jpg
Författarna, Ignacio Mir-Sanchis (vänster), Gianluca Debiasi-Anders, Cuncun Qiao (höger).

Staphylococcal self-loading helicases couple the staircase mechanism with inter domain high flexibility. Cuncun Qiao, Gianluca Debiasi-Anders, Ignacio Mir-Sanchis.  doi.org/10.1093/nar/gkac625