Hoppa direkt till innehållet
printicon
Huvudmenyn dold.

Nukleotider - enzymer, syntesvägar och läkemedelsutveckling

Forskningsprojekt Vi studerar regleringen av nukleotider - beståndsdelarna i arvsmassans DNA - i däggdjursceller och hos sjukdomsframkallande organismer. Vi intresserar oss speciellt för den parasit som ligger bakom afrikansk sömnsjuka.

Nukleotiderna har en central roll i cellens funktion genom att vara energibärare och beståndsdelar i DNA och RNA. Det är viktigt att mängden nukleotider är reglerad i cellen - det finns flera sjukdomar som beror på felaktiga nukleotidnivåer. Vi studerar hur de enzymer som ingår i nukleotidmetabolismen är reglerade. Parasiten Trypanosoma brucei orsakar afrikansk sömnsjuka, en dödlig sjukdom som det saknas bra läkemedel mot. Vi försöker utnyttja skillnader i nukleotidmetabolismen hos dessa parasiter i jämförelse med våra egna celler för att selektivt kunna döda parasiterna med så få biverkningar som möjligt.

Projektansvarig

Anders Hofer
Universitetslektor
E-post
E-post

Projektöversikt

Projektperiod:

2016-07-21 2020-01-01

Finansiering

SIDA, 2010-2012: 1 800 000 kr
Vetenskapsrådet (medicin), 2010-2015: 3 600 000 kr
Carl Tryggers stiftelse, 2013: 222 000 kr
Carl Tryggers stiftelse, 2016: 377 000 kr

Medverkande institutioner och enheter vid Umeå universitet

Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, Medicinsk fakultet

Projektbeskrivning

Projektet kan indelas i två delar, dels ren grundforskning på de enzymer som ingår i syntesen av nukleotider (framförallt ribonukleotidreduktas), dels studier av sådana enzymer i den encelliga parasiten Trypanosoma brucei som orsakar afrikansk sömnsjuka.

DNA tillverkas från fyra s.k. deoxynukleotider: dCTP, dTTP, dATP och dGTP. När en cell delar sig måste mängden DNA fördubblas och det är då viktigt att nivåerna av de fyra byggstenarna hålls konstanta. Om proportionerna av de fyra deoxynukleotiderna hamnar i obalans eller om den totala mängden av dem blir för hög ökar risken att de hamnar på fel ställe i den nytillverkade DNA-strängen. De DNA-förändringar (mutationer) som då uppstår kan slutligen ge upphov till cancer. Enzymet ribonukleotidreduktas som förser cellen med deoxynukleotider har en avancerad reglering för att minimera antalet mutationer. Vi studerar regleringen av ribonukleotidreduktas och andra enzymer i nukleotidmetabolismen. Ett viktigt instrument för dessa studier är GEMMA (gas-phase electrophoretic mobility macromolecule analyzer). Detta instrument kan användas för att mäta storleken på stabila och instabila proteinkomplex med hög känslighet (0.01 mg/ml) över ett brett massintervall (10-1000 kDa).

T. brucei orsakar afrikansk sömnsjuka, en sjukdom som det varken finns vaccin eller bra läkemedel mot. De mediciner som används idag är antingen toxiska eller fungerar inte mot alla varianter/stadier av sjukdomen. Vi studerar parasitens nukleosidkinaser (adenosinkinas och tymidinkinas) och andra enzymer involverade i nukleotidmetabolismen (t.ex. metylthioadenosinfosofrylas) i syfte att hitta nukleosidanaloger som aktiveras av kinaserna och selektivt dödar parasiterna med så få biverkningar som möjligt på våra egna celler.