Hoppa direkt till innehållet
printicon

Transkriptionell reglering i eukaryota celler

Forskningsprojekt I den komplicerade mekanismen för överföring av arvsmassan vid celldelning, transkriptionen, ligger förklaringen till att många tumörer uppstår.

En viktig förutsättning för att normala celler ska bli tumörceller är att celldelningen störs av mutationer på DNA-nivå i vissa gener. De proteiner som styr delningen måste kodas på ett kontrollerat sätt, och i rätt ordning så att vissa processer har slutförts innan andra kan påbörjas. Projektet detaljstuderar en grupp proteiner i ett stort komplex som kallas mediatorn och är nödvändigt för transkription av majoriteten av generna i eukaryota celler. Jästceller, med i princip samma transkriptionsmekanism som både djur och människor, erbjuder en genväg till dessa kunskaper eftersom de är lättare att manipulera, både tekniskt och etiskt.

Projektansvarig

Projektöversikt

Projektperiod

2003-04-23 2014-12-31

Finansiering

Cancerfonden, 2003-2014: 5 988 000 kr
Vetenskapsrådet, 2003-2013: 5 409 000 kr
EU-TMR, 2003-2004: 1 092 000 kr
SSF, 2003-2004: 350 000 kr
Formas, 2008-2010: 2 050 000 kr

Forskningsämne

Biologi, Kemi, Molekylär medicin

Projektbeskrivning

För att producera nödvändiga proteiner måste celler avläsa den genetiska information som finns lagrad i cellens genetiska material (DNA) i cell-kärnan. Detta sker i en process som kallas transkription och resulterar i en kopia av genen som kallas "messenger-ribonukleinsyra" (mRNA). mRNA-kopiorna transporteras sedan ut från kärnan till cellsaften där de utgör en mall för översättning till proteiner.
De mekanismer som kontrollerar avläsningen av gener utförs av specialiserade proteiner som kallas transkriptionsfaktorer. De kan indelas i två typer; sådana som deltar i själva avläsningen av genen (generella transkriptionfaktorer) och sådana som reglerar avläsningen (transkriptionella reglerproteiner). De transkriptionella reglerproteinerna är mycket viktiga för att celler ska kunna variera sitt innehåll av olika proteiner t ex som svar på olika stimuli (skador, hormonsignaler, ändrad tillgång på näringsämnen etc). Reglering av transkription är viktig för att åstadkomma de variationer i proteinmängder som krävs i olika celltyper och i de olika stadier som genomgås mellan två stycken celldelningar (cell-cykel stadier). Reglerproteinerna utövar sin verkan genom att påverka de basala transkriptionsfaktorerna så att de avläser gener bättre eller sämre. De mekanismer som de reglerande proteinerna använder för att reglera avläsningen av en specifik gen är inte helt känd i detalj men man vet att de reglerande proteinerna binder DNA i närheten av den gen de ska reglera för att sedan påverka möjligheten för de basala transkriptionsfaktorerna att avläsa genen. Vi är intresserade av hur avläsning av gener regleras ur ett generellt perspektiv. Vi använder därför flera olika så kallade modell-system för våra studier. Det innebär att vi studerar transkriptionsfaktorer både i musceller, jästceller och växtceller för att på så sätt kunna utnyttja de olika systemens fördelar. Vår förhoppning är att vi på så sätt ska kunna få en uppfattning om vilka som är de mest grundläggande komponenterna som är viktiga för reglering av genavläsning.
En förutsättning för att celler ska omvandlas till tumörceller är att nivån, syntesmönstret eller aktiviteten av ett eller flera proteiner förändras. Ett ofta förekommande fel i celler som leder till detta sker på DNA-nivå genom mutationer i så kallade proto-onkgener och tumörsupressorgener. Dessa gener fungerar som mall för produktion av proteiner som i friska celler reglerar avläsning av större grupper av gener. En annan normal funktion för dessa gener är att styra proteiner som kontrollerar celldelning. Detta måste ske i specifik ordning, där vissa processer måste ha slutförts innan andra påbörjas. En vanlig orsak till tumörutveckling är att skador (mutationer) drabbar de gener som är mall för dessa kontrollproteiner, vilket då leder till felaktig aktivitet av andra proteiner och okontrollerad celldelning. Jag vill bidra till ökad kunskap om de grundläggande mekanismer som kontrollerar hur celler reglerar genavläsning för att förstå och på sikt utveckla läkemedel för att behandla olika tumörsjukdomar.
Vi har tidigare renat basala transkriptionsfaktorer från musceller som liknar mänskliga celler i många avseenden. Vi lyckades framställa alla dessa faktorer i ren form. Vi vet också att de faktorerna fungerar i och med att de kan avläsa olika gener i provrör. Vi har också framrenat ett antal proteiner som är viktiga för genavläsning från jästceller och nyligen fick vi ett stort genombrott då vi lyckades identifiera en av de mest fundamentala transkriptionsfaktorerna från växten backtrav. Vi kunde då visa att denna faktor innehåller faktorer som är viktiga för att kunna förklara de mest grundläggande egenskaperna för växter, dvs hur deras blomning styrs av de yttre ljusförhållandena. Vi är övertygade om att vi ska kunna använda detta system som modell för att förstå liknande processer hos t ex människa. Denna typ av grundläggande mekanismer (transkriptionell reglering) är konserverad mellan olika species, även om de yttre stimuli som styr deras reglering varierar, t ex ljusförhållanden för växter och närvaro av olika hormon hos människa. Vi tror att vi genom att lära oss mer om hur mediatorn fungerar på molekylär nivå kan förstå (och på sikt påverka) hur gentranskription regleras.