NYHET Med hjälp av neutronreflektometri ger forskare vid Kemiska institutionen, Umeå universitet, ny förståelse på atomnivå för hur Bax, ett protein som hjälper till att avlägsna skadade celler i kroppen, fungerar. Resultatet av studien, som gjorts i samarbete med forskningsanläggningarna ESS i Lund och ISIS i Storbritannien, publiceras i tidskriften Science Advances.
Dr.Luke Clifton vid OffSpec, ett avancerat neutronreflektometer vid ISIS forskningsanläggning vid Harwell i England, som används för att mäta Bax-proteinets växelverkan med membranet (se gula pilen).
BildSTFC (UK)– Detta arbete är relevant för förståelsen av grundläggande cellprocesser och den biologiska processen bakom cancer, säger Gerhard Gröbner, professor vid Kemiska institutionen, Umeå universitet. Det visar även på användbarheten hos neutronreflektometri. Metoden genererar unik information på molekylär nivå i biofysikalisk och biomedicinsk forskning och öppnar upp förståelsen för sambandet mellan åldrande och cancer.
Detta arbete är relevant för förståelsen av grundläggande cellprocesser och den biologiska processen bakom cancer
Programmerad celldöd innebär ett kontrollerat avlägsnande av skadliga och överflödiga celler i kroppen. Processen är fundamental för att hålla oss friska. Därför är programmerad celldöd hårt reglerad av en familj av nyckelproteiner, den så kallade Bcl-2-familjen, där det celldödande proteinet Bax ingår.
Gerhard Gröbner.
BildTobias SparrmanDessa proteiner har motsatta funktioner, vissa är cellskyddande medan andra är celldödande. En välmående cell har en balanserad jämvikt mellan de olika Bcl-2-proteinerna. Men, blir det obalans mellan dessa proteiner vid programmerad celldöd kan det störa embryots utveckling under fosterstadiet, och det kan också leda till olika sjukdomar, främst cancer.
– Cancerceller har dock förmåga att skydda sig mot effekten av det celldödande proteinet Bax, vilket generellt är ett problem vid behandling av cancer, säger Gerhard Gröbner och hans kollega Jörgen Ådén.
För att avlägsna skadliga celler aktiverar kroppen celldödande proteiner så som Bax. Aktiverat Bax perforerar den yttre membrandelen av mitokondrierna (cellernas kraftverk) vilket leder till att cellen dör. Dessvärre blockerar förhöjda mängder av det cellskyddande membranproteinet Bcl-2 Bax-proteinets effekt. Det är en viktig orsak till tillväxt och behandlingsresistens hos många tumörer.
– Att utveckla en molekylär förståelse för hur Bax attackerar mitokondrier kan därför öppna vägen för utveckling av till exempel Bax-optimerade läkemedel mot cancer, säger Gerhard Gröbner.
Hur det celldödande Bax-proteinet binder till mitokondriernas membranytor och utför sin funktion är dock dålig utrett, eftersom detaljerade bilder och strukturer av membranet tidigare inte funnits tillgängliga.
Schematisk modell av proteinet Bax (röd) perforeringen av mitokondriernas yttre membran (brun, lipidfettkedjor; ljusgrön, lipidhuvudgrupper) detekterat med hjälp av neutronreflektometri (överst). Bildningen av protein/lipidkomplex sker på samma tidskala (några timmar) som i levande celler. Generering av porer med Bax (högra sidan; i mitten med bara vatten (blå) är nyckelsteg att slutföra den programmerade celldöden.
BildLuke Clifton, STFC (UK).I den aktuella studien använde forskarna huvudsakligen tekniken neutronreflektometri (NR) tillsammans med ett avancerat instrument vid neutronanläggningen ISIS i England, i nära samarbete med ESS i Lund, som för närvarande är under uppbyggnad.
De studerade strukturen av Bax i olika membranmiljöer och med tidsupplösta experiment kunde de se hur Bax bildar porer i membranet. Detta gav en molekylär och mekanistisk insikt i denna kritiska process under celldöd.
Viktiga samarbetspartner har varit Dr. Luke Clifton vid ISIS och Dr. Hanna Wacklin-Knecht, ESS, samt Institutionen för fysikalisk kemi vid Lunds universitet. Samarbetet möjliggjordes tack vare Vetenskapsrådets speciellt inriktade projektanslag. Projektet är ett bra exempel på hur neutroner kan användas i banbrytande forskning och förbereder även andra forskargrupper i hur tekniken kan användas.
– I framtida experimentella studier hoppas vi kunna ta reda på hur överproduktion av det cellskyddande Bcl-2-proteinet och celldödande Bax växelverkar i membran för att förstå mekanismen hur tumörceller undviker programmerad celldöd, säger Gerhard Gröbner.
Luke Clifton, Hanna P. Wacklin-Knecht, Jörgen Ådén, Ameeq Ul Mushtaq, Tobias Sparrman, Gerhard Gröbner, Creation of distinctive Bax-lipid complexes at mitochondrial membrane surfaces drives pore information to initiate apoptosis, Science Advances, DOI 10.1126/sciadv.adg7940
Läs mer på Gerhard Gröbners personliga webbsida
