Små proteiner blir allt svårare att förbise

Forskare från hela världen samlades vid Umeå universitet i september för Nobelsymposiet Decoding Microproteins – From Basic Biology to Biotechnological Innovations. Mötet speglar det växande intresset för ett forskningsfält i snabb utveckling.

Proteiner är cellernas molekylära maskiner. De bygger, reparerar, känner av och signalerar och deltar i nästan allt som händer i en cell. Mikroproteiner är ovanligt korta proteiner och består ofta av färre än 100 aminosyror, proteinernas byggstenar. Trots att de är så små kan vissa av dem spela förvånansvärt viktiga roller.

– Det fascinerande är att de trots sin storlek kan koppla in sig i mycket större proteinmaskiner och förändra hur dessa fungerar, ungefär som en liten kil som förändrar hur en stor motor fungerar, säger Stephan Wenkel, professor vid Institutionen för fysiologisk botanik och gruppledare vid Umeå Plant Science Centre.

För de flesta är det fortfarande ett mysterium vad de gör.

För korta för att räknas

Anledningen till att mikroproteiner förblev dolda så länge går tillbaka till genomforskningens tidiga år.

När forskare först lärde sig att läsa genom behövde de ett sätt att skilja gener från slumpmässiga DNA-sekvenser. En praktisk lösning var att utgå från längden. Sekvenser som förutspåddes producera proteiner kortare än 100 aminosyror ansågs generellt vara för korta för att vara riktiga gener.

– Den gränsen var en rimlig uppskattning, men den innebar också att många små proteiner felaktigt sorterades bort tillsammans med bruset, säger Stephan Wenkel.

Framsteg inom sekvenseringsteknik och beräkningsmetoder har förändrat bilden. Forskare kan nu identifiera betydligt fler potentiella mikroproteiner och hitta belägg för att cellerna faktiskt producerar dem. Men att identifiera kandidater är bara det första steget.

– En av de största flaskhalsarna är att gå från långa listor med potentiella mikroproteiner till att ta reda på vilka som har en funktion i cellen och hur de fungerar, säger Iker Valle Aramburu, MIMS-gruppledare vid Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet.

Forskare identifierar allt fler potentiella mikroproteiner, men att förstå deras funktioner är fortfarande en stor utmaning. Vid Nobelsymposiet i Umeå samlades forskare från olika forskningsområden för att diskutera hur de kan ta sig an denna utmaning.

BildAnne Honsel

Små proteiner med stor betydelse

Även om mycket fortfarande är okänt börjar forskare hitta exempel på mikroproteiner med viktiga funktioner.

Iker Valle Aramburu studerar mikroproteiner som spelar en roll i det medfödda immunförsvaret, kroppens första försvar mot infektioner, och i samspelet mellan sjukdomsframkallande mikroorganismer och deras värdar. Vissa mikroproteiner har visat sig reglera inflammation, hjälpa celler att sluka invaderande mikroorganismer och till och med fungera som naturliga antimikrobiella ämnen.

– Det jag tycker är särskilt intressant med mikroproteiner är att de förekommer i många olika organismer. För vissa vet vi att de är kraftfulla regulatorer av andra proteiner, men för de flesta är det fortfarande ett mysterium vad de gör, säger han.

Liknande exempel finns också hos växter.

Stephan Wenkel och hans kollegor har identifierat en familj av mikroproteiner som kan få tomatplantor att producera kärnfria frukter under perioder av värmestress, när den normala fruktbildningen kan misslyckas. De har också upptäckt ett mikroprotein som spelar en roll i hur växter känner av och reagerar på ljus.

– Hos växter kan vi se hur dessa små regulatorer förändrar tillväxt och utveckling i realtid, säger han.

Dessa exempel belyser ett återkommande tema inom forskningsfältet: molekyler som en gång ansågs vara för små för att spela någon roll kan ha stor betydelse för hur organismer fungerar.

Tomatplantor som utsatts för värmestress: Den omodifierade plantan (till vänster) började producera frukt först efter att ha återhämtat sig från stressen, medan den genetiskt modifierade plantan (till höger), med förändrad mikroproteinaktivitet, fortsatte att växa och producera frukt under värmestressen.

BildTran Thien Long

Från upptäckt till design

Forskare identifierar inte bara naturligt förekommande mikroproteiner. De har också börjat designa egna.

I takt med att forskarna lär sig mer om hur mikroproteiner fungerar hoppas de kunna skapa syntetiska varianter som kan utföra specifika uppgifter.

– Jag tror att forskningsfältet är på väg mot att designa syntetiska mikroproteiner som kan påverka olika funktioner i cellen och skulle kunna användas i nya behandlingar, säger Iker Valle Aramburu.

Stephan Wenkel och hans grupp har redan börjat designa mikroproteiner för användning i växter.

– Växter är utmärkta organismer för att testa idén eftersom man helt enkelt kan titta på växten efter att man har introducerat ett designat mikroprotein och se om det har den effekt som vi hade tänkt oss, säger han.

Efter symposiet känner jag mig mer övertygad om att vi börjar närma oss svaren på några av de öppna frågor.

Olika organismer, liknande frågor

Symposiet samlade forskare som arbetar med bakterier, svampar, växter, djur och människor. Trots de stora skillnaderna mellan organismerna brottas forskarna med många av samma grundläggande problem.

– Det gemensamma temat i allas forskning är att mikroproteiner är små men kan ha stor betydelse, och att det är tekniskt mycket utmanande att upptäcka dem och ta reda på vad de gör, säger Iker Valle Aramburu.

Det är fortfarande oklart om det finns universella principer som styr mikroproteiner hos olika livsformer. Alltför få har studerats i detalj för att det ännu ska gå att avgöra. Mycket återstår att upptäcka om dessa små proteiners mångfald och funktioner.

– Det finns fortfarande många öppna frågor om vad mikroproteiner gör och hur de fungerar, men efter symposiet känner jag mig mer övertygad om att vi börjar närma oss svaren på några av dem, säger Stephan Wenkel.

Nobelsymposiet i Umeå samlade forskare som studerar mikroproteiner hos olika organismer och gav möjlighet att utbyta idéer och erfarenheter.

BildAnne Honsel