Tor Ny Lab

Plasminogenaktivatorsystemet (PA) är ett allmänt proteassystem där proenzymplasminogen aktiveras till plasmin av någon av två fysiologiska plasminogenaktivatorer (PAs): urokinas-typ PA (uPA) eller vävnadstyp PA (tPA). PA-systemet styrs av hämmare som tillhör Serpin-familjen av hämmare. PAI- 1 och PAI- 2 är PA-hämmare och antiplasmin hämmar plasmin (se figur).

Pa-systemets primära funktion är fibrinolys, men detta system är också inblandat i olika vävnadsrenoveringsprocesser som inflammation, tumörtillväxt och angiogenes. Min resa med detta system började 1983 med kloning av cDNA för mänsklig tPA. Vi har arbetat med PA-systemets roll i ägglossning som modell för fysiologisk vävnadsrenovering. Senare när vi flyttade till patologiska processer fann vi att plasminogen är en viktig regulator av reumatoid artrit, en nyckelfaktor för att eliminera infektioner, och har en skyddande roll mot utveckling av parodonit. För närvarande arbetar vi främst med plasminogenens roll i sårläkning (se figur).

Sårläkning är en komplicerad biologisk process som inkluderar en kaskad av tätt reglerade händelser. Sårläkning består av delvis överlappande inflammatoriska, proliferativa och vävnadsombyggnadsfaser. Om den inflammatoriska fasen inte är korrekt aktiverad eller inte kan avslutas, stoppas läkningsprocessen och såren blir kroniska, som vid diabetes. Diabetiska sår med nedsatt läkning är de allvarligaste typerna av kroniska sår som varje år påverkar miljontals människor. Faktum är att över 10 miljoner patienter amputeras varje år på grund av diabetesrelaterade fotsår. Amputation är också förknippat med en 5-årig dödlighet som är jämförbar med dödligheten i cancer. Även om sårläkning har studerats i många år är kunskapen om de molekylära mekanismerna fortfarande begränsad.

Vi har nyligen upptäckt att plasminogen är en proinflammatorisk regulator som reglerar sårläkningsprocessen. Faktum är att plasminogenbristande möss inte kan läka tympaniska membranperforeringar. Med hjälp av modeller för kutan sårläkning har vi visat att plasminogen transporteras av inflammatoriska celler till sår platsen där plasminogen inducerar uttryck av cytokiner och intracellulära signalering händelser som potentierar det tidiga inflammatoriska svaret leder till läkning av sår. Hos plasminogenbristande möss är läkning av kutana sår allvarligt nedsatt. Hos dessa möss är debridering ineffektivt, den inflammatoriska fasen kan inte lösa och granuleringsvävnaden är inte ombyggd vilket leder till ihållande inflammation och bildandet av kroniska sår.

Tillskott av plasminogen-bristfälliga möss med mänskliga plasminogen aktiverar läkningsprocessen inklusive sårdebridering, som följs av upplösning av inflammation och slutförande av hela sårläkningsprocessen. I första hand aktiverar plasminogentillskott sårläkning även hos diabetiska möss, och förbättrar sårläkning i vilda typer möss och råttor. Våra pilotstudier på människor har visat att plasminogeninjektioner runt kroniska sår aktiverar och slutför läkning av sår inklusive diabetessår. Våra studier tyder på att plasminogen kommer att bli ett framtida läkemedel för läkning av diabetiska sår samt andra sår.

Pågående projekt

Studier av mekanismerna för utveckling av strålningsinducerade sår
Studier av mekanismerna för utveckling av kroniska diabetiska sår
Studier av mekanismer genom vilka plasminogen reglerar/aktiverar sårläkning
Studier om användning av plasminogen som sårläkningsmedel