Vivien Horváth

Vår forskargrupp är intresserad av att förstå de molekylära mekanismer som styr genuttryck i den mänskliga hjärnan. Specifikt studerar vi hur transposabla element, en grupp icke-kodande sekvenser, och deras epigenetiska repressorer reglerar genuttryck i oligodendroglia celler i samband med åldrande och sjukdom.

Forskning

Oligodendrocytlinjens celler, som bildar myelinskidor runt neuronala axoner, är avgörande för neuronal kommunikation och normal hjärnfunktion. Nedsatt funktion i dessa celler har observerats vid åldrande och i olika neurologiska sjukdomar, men de molekylära mekanismerna bakom dessa förändringar är fortfarande till stor del okända. Ökad förståelse för dessa processer är avgörande för att främja ett hälsosamt åldrande och utveckla effektiva terapier.

Vid Functional Neurogenomics Lab angriper vi denna viktiga fråga ur ett nytt perspektiv genom att studera transposabla element (TEs). Trots att de är starka genregulatorer och utgör mer än hälften av vårt genom har TEs länge varit förbisedda, vilket lämnar mycket att upptäcka. Vårt tidigare arbete visar att TEs har ett starkt inflytande på genuttryck i den mänskliga hjärnan, ofta genom interaktion med sina epigenetiska repressorer såsom DNA-metylering. Detta är särskilt relevant eftersom DNA-metyleringsmönster förändras med ålder och sjukdom, och spelar en central roll i differentiering, mognad och funktion hos oligodendrocytlinjens celler.

Detta leder till vår huvudsakliga forskningsfråga: Hur påverkar förändringar i epigenetisk repression transposoners effekt i oligodendroglia och därmed hjärnans funktion?

Vår forskning bygger på hypotesen att förändringar i DNA-metylering över TEs leder till TE-medierade förändringar i genuttryck och funktionella konsekvenser i oligodendroglia. Vi strävar efter att kartlägga de grundläggande epigenetiska processer som reglerar TEs i denna celltyp och att undersöka hur ålders- och sjukdomsrelaterade förändringar i denna repression driver molekylära och funktionella förändringar medierade av TEs.

Metod

Vi använder humanhärlett material, inklusive postmortemvävnad och patienthärledda cellmodeller, i kombination med cellulär reprogrammering och CRISPR-baserad (epi)genomredigering. Detta kombineras med en multi-omics-ansats och stark expertis inom long-read- och single-cell-sekvensering samt bioinformatiska analyser anpassade för studier av TEs.

Forskningsinriktningar

Grundläggande mekanismer
Även om vårt och andras arbete har visat att TEs är kraftfulla genregulatorer i den mänskliga hjärnan, har studier främst fokuserat på neuronala celltyper. Vår förståelse för TEs genreglerande roll i oligodendroglialinjen är därför fortfarande begränsad. Vi syftar därför till att klarlägga de olika mekanismer genom vilka TEs bidrar till transkriptomets komplexitet i oligodendroglia, samt de grundläggande epigenetiska mekanismer som reglerar dem. Att förstå hur TEs och deras epigenetiska repressorer samverkar för att reglera genuttryck under normala förhållanden kommer att bidra till att förklara hur dessa processer förändras när epigenetisk repression rubbas.

Hälsosamt åldrande
Åldrande är kopplat till förändringar i DNA-metylering och genuttryck i oligodendroglia, men de bakomliggande mekanismerna och funktionella konsekvenserna är fortfarande oklara. Vår forskargrupp undersöker om åldersrelaterade förändringar i DNA-metylering över transposoner driver TE-medierade förändringar i transkriptomet och funktion i åldrande oligodendroglia. Eftersom åldrande är den främsta riskfaktorn för neurodegenerativa sjukdomar kan förståelsen av hur förändringar i epigenetisk repression av TEs påverkar denna celltyp bidra till att identifiera mekanismer bakom åldersrelaterade hjärnsjukdomar.

Sjukdom
Flera åldersrelaterade neurologiska sjukdomar kännetecknas av molekylära och funktionella förändringar i oligodendroglia, men TEs bidrag till dessa processer är fortfarande dåligt förstått. För att fylla denna kunskapslucka studerar vi hur sjukdomsrelaterade förändringar i DNA-metylering över TEs påverkar oligodendrocyters funktion, med fokus på X-linked dystoni-parkinsonism (XDP), en vuxendebutande neurodegenerativ sjukdom som orsakas av en TE-insertion. Genom att karakterisera de oligodendrocytspecifika regulatoriska och funktionella effekterna av XDP-TE syftar vi till att bidra till utvecklingen av TE-riktade terapier och ge insikter för studier av TEs i andra myelinrelaterade sjukdomar såsom MS och ALS.

Publikationer