Hoppa direkt till innehållet
printicon
Huvudmenyn dold.

Design, syntes och utvärdering av nya ringsammansatta heterocykler riktade mot bakteriella och humana amyloidproteiner

Forskningsprojekt finansierat av Vetenskapsrådet.

Ansamling av proteiner till så kallade amyloider är orsaken till flertalet sjukdomar hos människan så som till exempel Parkinsons och Alzheimers sjukdom. Vi har utvecklat substanser som hämmar bildandet av både bakteriella curli och Parkinsonrelaterade amyloider.

Projektansvarig

Projektöversikt

Projektperiod:

Startdatum: 2022-01-01

Medverkande institutioner och enheter vid Umeå universitet

Kemiska institutionen

Forskningsområde

Infektionsbiologi, Kemi

Externa finansiärer

Vetenskapsrådet

Projektbeskrivning

När antibiotika i form av penicilliner, sulfapreparat med mera gjorde sitt intåg till mänskligheten trodde många att vi en gång för alla hade kontroll över farliga infektionssjukdomar. Nu har verkligheten hunnit ikapp oss, och på grund av en allt högre grad av bakteriell resistens mot dagens antibiotika så är återigen infektionssjukdomar i topp på WHOs lista över världsproblem. För att möjliggöra utvecklandet av helt nya antibakteriella substanser med större chans att kringgå resistensproblemen måste detaljerad kunskap om bakteriernas sjukdomsframkallande egenskaper, så kallade virulensmekanismer, erhållas.

Vi har med hjälp av små designade substanser identifierat nya möjligheter för att kunna utveckla antibakteriella substanser som specifikt slår på en bakteriell virulensmekanism. Nya läkemedel utvecklas förstås inte på universiteten men denna forskning ger mer detaljerad kunskap om komplicerade "molekylära maskiner" som bakterien använder för att bygga upp bland annat vidhäftande organeller som heter curli. Curli ser ut som hår i mikroskop och bakterierna är fulla av dessa. Curli är en bakteriell virulensfaktor som är mycket viktig när bakterier bildar så kallade biofilmer. När bakterierna odlas i närvaro av våra substanser fortsätter de att växa men de bygger inte upp några curli utan blir "rakade" och har på så sätt förlorat sin förmåga att bilda biofilmer. På grund av detta kallar vi populärvetenskapligt våra substanser för "frisörmolekyler". De nämnda molekylära maskinerna som bygger upp curli består av proteiner och fungerar genom ett intrikat samspel mellan dessa och är helt beroende av proteinproteininteraktioner.

Den fibertyp som curli bildar är av typen amyloid. Ansamling av proteiner till så kallade amyloider är orsaken till flertalet sjukdomar hos människan så som till exempel Parkinsons och Alzheimers sjukdom. Vi har utvecklat substanser som hämmar bildandet av både bakteriella curli och Parkinsonrelaterade amyloider. Genom att samarbeta med expertis inom olika vetenskapliga discipliner har vi kunnat undersöka dessa läkemedelslika föreningar i olika relevanta biologiska system och redan fått mycket lovande resultat. Vi vill nu studera dessa vidare för att förbättra deras aktivitet samt förstå deras verkningsmekanism. Detta kan leda till nya möjligheter att utveckla nya diagnostiska substanser men också användbara läkemedel mot dessa svårhanterade sjukdomar. Till vår hjälp använder vi datorbaserad design och organisk syntes. Dessutom använder vi, via väl etablerade samarbeten, också genetik och molekylärbiologi i flera av projekten. Följaktligen kommer projekten som beskrivs kunna ge viktig grundvetenskaplig information inom en rad olika naturvetenskapliga discipliner.

En gemensam nämnare för detta forskningsprogram är att vi har lyckats störa/blockera viktiga protein-protein interaktioner med hjälp av små läkemedelslika substanser. Då mängder av processer i cellen är helt beroende av protein-protein interaktioner är det ett viktigt mål och en svår utmaning inom läkemedelskemi att med hjälp av små föreningar kunna förstå och angripa dessa processer. Långsiktiga mål med den beskrivna forskningen är således att ge mer kunskap inom detta. Förutom användandet av substanserna för deras antibakteriella egenskaper så förväntar vi oss även att de skall kunna användas i så kallad kemisk genetik för att ge mer detaljerad kunskap om reglering av bakteriens virulensmekanismer.

Ryggraden i det beskrivna forskningsprojektet är utveckling av nya syntesmetoder som kommer att generera helt nya substansklasser. Målet med de metoder vi utvecklar är att de ska möjliggöra syntes av många analoger med olika substitutionsmönster på ett effektivt sätt. Detta är nödvändigt om man ska kunna finjustera substansernas egenskaper och utveckla mer selektiva substanser med bättre effekt. Våra forskningsresultat kommer att publiceras i internationella vetenskapliga tidskrifter men kan även hamna i mer populärvetenskapliga forum.

Externa finansiärer