Mikael Elofsson lab

Gruppen arbetar för närvarande med tre forskningsområden: inhibitorer av bakteriella virulenssystem, kemiska verktyg för att studera ADP-ribosyltransferas samt antivirala små molekyler och glykokonjugat.

Antivirala små molekyler och glykokonjugat

Humana adenovirus är mycket vanliga patogener med mer än 50 olika serotyper som bildar sex olika arter, A till F. Adenovirus är förknippade med ett stort antal kliniska symptom hos människor, såsom övre andningsvägarna, akut respiratorisk sjukdom, gastroenterit, urinvägsinfektion och även keratokonjunktivit. Även om dessa infektioner kan utvecklas till svåra sjukdomar är de vanligtvis självbegränsade hos annars friska individer. Problemet är dock mycket mer uttalat hos immunkompromiterade individer.

I dag finns det ingen formellt godkänd terapi för adenovirusinfektion och befintliga antivirala läkemedel ger inkonsekventa resultat. För att hantera denna utmaning har vi använt strategier baserade på glykokonjugat och små läkemedelsliknande molekyler för att slå ut olika steg i adenovirala livscykeln. Sådana molekyler utgör forskningsverktyg för manipulering av virusets livscykel och utgångspunkter för utveckling av antiadenovirala terapier. Denna kunskap överförs också till utformning och syntes av föreningar mot andra virus, till exempel Rift Valley feber virus och Zika virus.

Strukturen av substansen ME0462 och hur den binder till till fiberknoppen från adenovirus 37. (Organic and Biomolecular Chemistry, Volume 13, Issue 35, Pages 9194 - 92059)

ImageOrganic and Biomolecular Chemistry

Inhibitorer av bakteriella virulenssystem

Med hjälp av ett kemibaserat tvärvetenskapligt synsätt utforskar vi olika aspekter av bakteriell virulens. Det ultimata målet är att generera kunskap som leder till mycket specifika antibakteriella behandlingar som motverkar patogenernas virulensmekanismer och minimerar riskerna för utveckling av resistens. Virulens kan i stort sett definieras som en mikroorganisms förmåga att orsaka sjukdom.

Huvudfokus ligger på det evolutionskonserverade virussystemet  typ III-sekretion (T3S) som delas av flera kliniskt viktiga patogener, inklusive Yersinia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, enteropatogen och enterohaemorrhagisk Escherichia coli och Chlamydia spp. Under infektionen fäster bakterien till ett eukaryot cellmembran och med T3S-maskinen injicerar den en uppsättning toxiner in i målcellerna och därigenom undviker bakterien värdens försvarsmekanismer. Vi använder screeningsbaserade strategier för att identifiera naturliga och syntetiska T3S-hämmare och använder totalsyntes, statistisk molekylär design, strukturbaserad design och beräkning av kvantitativa struktur-aktivitetsrelationer i efterföljande optimering.

Föreningar utvärderas i en mängd olika analyser innefattande cellbaserade och in vivo infektionsmodeller med fokus på Yersinia spp., Pseudomonas aeruginiosa och Chlamydia spp. För närvarande har vi identifierat och optimerade virulenshämmare aktiva mot ett antal bakteriearter och etablerad effektivitet in vitro och in vivo.

(-)-Hopeaphenol är en resveratroltetramer isolerad från växter som inhiberar typ tre-sekretion i patogena bakterier.

ImageMikael Elofsson

Kemiska verktyg för att studera ADP-ribosyltransferaser

Inom biologi och specifikt genetik är epigenetik studien av ärftliga förändringar i genuttryck eller cellulär fenotyp orsakad av andra mekanismer än förändringar i den underliggande DNA-sekvensen. ADP-ribosylering spelar en kritisk roll i celldifferentiering, proliferation, genomintegritet och cellöverlevnad, men de exakta molekylära mekanismerna och dess roll i epigenetiken är fortfarande gåtfull. Den humana difteritoxin-liknande ADP-ribosyltransferas (ARTD)-familjen, även känd som poly (ADP-ribos)-polymeras (PARP)-familjen, består av 17 medlemmar som alla delar en katalytisk ADP-ribostranserasdomän.

Det vanligaste humana enzymet ARTD1 / PARP1 och dess närmaste släkting ARTD2 / PARP2 är de mest studerade proteinerna i familjen och ARTD1 har varit ett mål för läkemedelsutveckling i mer än ett decennium. Mycket lite är dock känt på de återstående familjemedlemmarnas biologiska funktion. Vårt projekt syftar till att utveckla små molekyler, kemiska prober, för att studera ADP-ribosylering och dess potentiella roller vid epigenetisk signalering.

Vi har antagit en strukturbaserad metod för att utveckla kraftfulla kemiska prober som visar specificitet mot enskilda medlemmar i ARTD-familjen. Som grund för detta program screenade vi en samling föreningar baserade på kända ART-hämmare och karakteriserade deras interaktioner med de katalytiska domänerna över hela familjen.

Dessutom löste vi kristallstrukturer av ART katalytiska domäner i komplex med föreningar som identifierades som träffar från denna samling. Sammantaget ger dessa data insikter i de strukturella determinanterna av hämmarspecificitet och har använts som utgångspunkter i ett strukturstyrt medicinskt kemiprogram för generering av selektiva och potenta inhibitorer av humana ARTDs såväl som bakteriella ADP-ribosylereande toxiner tex ExoS från P. aeruginosa.

ARTD3/PARP3-inhibitorn ME0328 (ACS Chemical Biology, Volume 8, Issue 8, Pages 1698 - 1703)

ImageACS Chemical Biology