Hoppa direkt till innehållet
printicon
Huvudmenyn dold.

Mikael Elofsson

Dekan Teknisk-naturvetenskaplig fakultet

Verksam vid

Anknytning
Professor vid Kemiska institutionen
Plats
KB.C4, Linnaeus väg 10, (rum: B4.25.07) Umeå universitet, 901 87 Umeå

Gruppen arbetar för närvarande med tre forskningsområden:

  • Inhibitorer av bakteriella virulenssystem
  • Kemiska verktyg för att studera ADP-ribosyltransferas
  • Antivirala små molekyler och glykokonjugat

 

Inhibitorer av bakteriella virulenssystem
Med hjälp av ett kemibaserat tvärvetenskapligt synsätt utforskar vi olika aspekter av bakteriell virulens. Det ultimata målet är att generera kunskap som leder till mycket specifika antibakteriella behandlingar som motverkar patogenernas virulensmekanismer och minimerar riskerna för utveckling av resistens. Virulens kan i stort sett definieras som en mikroorganisms förmåga att orsaka sjukdom. Huvudfokus ligger på det evolutionskonserverade virussystemet  typ III-sekretion (T3S) som delas av flera kliniskt viktiga patogener, inklusive Yersinia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, enteropatogen och enterohaemorrhagisk Escherichia coli och Chlamydia spp . Under infektionen fäster bakterien till ett eukaryot cellmembran och med T3S-maskinen injicerar den en uppsättning toxiner in i målcellerna och därigenom undviker bakterien värdens försvarsmekanismer. Vi använder screeningsbaserade strategier för att identifiera naturliga och syntetiska T3S-hämmare och använder totalsyntes, statistisk molekylär design, strukturbaserad design och beräkning av kvantitativa struktur-aktivitetsrelationer i efterföljande optimering. Föreningar utvärderas i en mängd olika analyser innefattande cellbaserade och in vivo infektionsmodeller med fokus på Yersinia spp., Pseudomonas aeruginiosa och Chlamydia spp. För närvarande har vi identifierat och optimerade virulenshämmare aktiva mot ett antal bakteriearter och etablerad effektivitet in vitro och in vivo.

Kemiska verktyg för att studera ADP-ribosyltransferaser
Inom biologi och specifikt genetik är epigenetik studien av ärftliga förändringar i genuttryck eller cellulär fenotyp orsakad av andra mekanismer än förändringar i den underliggande DNA-sekvensen. ADP-ribosylering spelar en kritisk roll i celldifferentiering, proliferation, genomintegritet och cellöverlevnad, men de exakta molekylära mekanismerna och dess roll i epigenetiken är fortfarande gåtfull. Den humana difteritoxin-liknande ADP-ribosyltransferas (ARTD)-familjen, även känd som poly (ADP-ribos)-polymeras (PARP)-familjen, består av 17 medlemmar som alla delar en katalytisk ADP-ribostranserasdomän. Det vanligaste humana enzymet ARTD1 / PARP1 och dess närmaste släkting ARTD2 / PARP2 är de mest studerade proteinerna i familjen och ARTD1 har varit ett mål för läkemedelsutveckling i mer än ett decennium. Mycket lite är dock känt på de återstående familjemedlemmarnas biologiska funktion. Vårt projekt syftar till att utveckla små molekyler, kemiska prober, för att studera ADP-ribosylering och dess potentiella roller vid epigenetisk signalering. Vi har antagit en strukturbaserad metod för att utveckla kraftfulla kemiska prober som visar specificitet mot enskilda medlemmar i ARTD-familjen. Som grund för detta program screenade vi en samling föreningar baserade på kända ART-hämmare och karakteriserade deras interaktioner med de katalytiska domänerna över hela familjen. Dessutom löste vi kristallstrukturer av ART katalytiska domäner i komplex med föreningar som identifierades som träffar från denna samling. Sammantaget ger dessa data insikter i de strukturella determinanterna av hämmarspecificitet och har använts som utgångspunkter i ett strukturstyrt medicinskt kemiprogram för generering av selektiva och potenta inhibitorer av humana ARTDs såväl som bakteriella ADP-ribosylereande toxiner tex ExoS från P. aeruginosa.

Antivirala små molekyler och glykokonjugat
Humana adenovirus är mycket vanliga patogener med mer än 50 olika serotyper som bildar sex olika arter, A till F. Adenovirus är förknippade med ett stort antal kliniska symptom hos människor, såsom övre andningsvägarna, akut respiratorisk sjukdom, gastroenterit, urinvägsinfektion och även keratokonjunktivit. Även om dessa infektioner kan utvecklas till svåra sjukdomar är de vanligtvis självbegränsade hos annars friska individer. Problemet är dock mycket mer uttalat hos immunkompromiterade individer. Idag finns det ingen formellt godkänd terapi för adenovirusinfektion och befintliga antivirala läkemedel ger inkonsekventa resultat. För att hantera denna utmaning har vi använt strategier baserade på glykokonjugat och små läkemedelsliknande molekyler för att slå ut olika steg i adenovirala livscykeln. Sådana molekyler utgör forskningsverktyg för manipulering av virusets livscykel och utgångspunkter för utveckling av antiadenovirala terapier. Denna kunskap överförs också till utformning och syntes av föreningar mot andra virus, t.ex. Rift Valley feber virus och Zika virus.

Applied Sciences, MDPI 2021, Vol. 11, (7)
El-Schich, Zahra; Zhang, Yuecheng; Göransson, Tommy; et al.
Journal of Organic Chemistry, American Chemical Society (ACS) 2021, Vol. 86, (13) : 9145-9154
Johansson, Emil; Caraballo, Remi; Elofsson, Mikael
International Journal of Molecular Sciences, MDPI 2021, Vol. 22, (16)
Johansson, Emil; Caraballo, Remi; Hurdiss, Daniel L.; et al.
Biomolecules, MDPI 2021, Vol. 11, (1)
Sundin, Charlotta; Saleeb, Michael; Spjut, Sara; et al.
Viruses, MDPI 2020, Vol. 12, (3)
Gwon, Yong-Dae; Strand, Mårten; Lindquist, Richard; et al.
ACS Chemical Biology, American Chemical Society (ACS) 2020, Vol. 15, (10) : 2683-2691
Johansson, Emil; Caraballo, Remi; Mistry, Nitesh; et al.
Scientific Reports, Nature Publishing Group 2020, Vol. 10, (1)
Sundin, Charlotta; Zetterström, Caroline E.; Vo, Duy Duc; et al.
Cell Death and Differentiation, Nature Publishing Group 2019, Vol. 26, (9) : 1615-1630
Beck, Carole; Rodriguez-Vargas, José Manuel; Boehler, Christian; et al.
Viruses, MDPI 2019, Vol. 11, (5)
Chandra, Naresh; Frängsmyr, Lars; Imhof, Sophie; et al.
Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, Frontiers Media S.A. 2019, Vol. 9
Massai, Francesco; Saleeb, Michael; Doruk, Tugrul; et al.
Molecular plant pathology, John Wiley & Sons 2019, Vol. 20, (1) : 20-32
Puigvert, Marina; Sole, Montserrat; Lopez-Garcia, Belen; et al.
Biochemical and Biophysical Research Communications - BBRC, Elsevier 2019, Vol. 511, (1) : 117-121
Tükenmez, Hasan; Edström, Isabel; Kalsum, Sadaf; et al.
SLAS DISCOVERY, Sage Publications 2018, Vol. 23, (4) : 353-362
Ekblad, Torun; Verheugd, Patricia; Lindgren, Anders E.; et al.
Scientific Reports, NATURE PUBLISHING GROUP 2018, Vol. 8
Islam, Md. Koushikul; Strand, Mårten; Saleeb, Michael; et al.
Nature Communications, Nature Publishing Group 2018, Vol. 9
Karlberg, Tobias; Hornyak, Peter; Pinto, Ana Filipa; et al.
Organic Letters, American Chemical Society (ACS) 2018, Vol. 20, (21) : 6650-6654
Krzyzanowski, Adrian; Saleeb, Michael; Elofsson, Mikael
ChemistryOpen, Wiley-VCH Verlagsgesellschaft 2018, Vol. 7, (12) : 953-956
Kumar, Arvind; Saleeb, Michael; Werz, Dominik; et al.
Frontiers in Microbiology, Frontiers Media S.A. 2018, Vol. 9
Mojica, Sergio; Eriksson, Anna U.; Davis, Rohan A.; et al.
European Journal of Medicinal Chemistry, Elsevier 2018, Vol. 143 : 1077-1089
Saleeb, Michael; Mojica, Sergio; Eriksson, Anna U.; et al.
European Journal of Medicinal Chemistry, Elsevier 2018, Vol. 143 : 568-576
Saleeb, Michael; Sundin, Charlotta; Aglar, Öznur; et al.
SLAS Discovery, Sage Publications 2018, Vol. 23, (8) : 815-822
Zetterström, Caroline E.; Uusitalo, Pia; Qian, Weixing; et al.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American society for microbiology 2017, Vol. 61, (10)
Mojica, Sergio A.; Salin, Olli; Bastidas, Robert J.; et al.
ACS Combinatorial Science, American Chemical Society (ACS) 2017, Vol. 19, (6) : 370-376
Qin, Liena; Vo, Duc-Duy; Nakhai, Azadeh; et al.
Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry (Print), Vol. 32, (1) : 513-521
Sunduru, Naresh; Svensson, Mona; Cipriano, Mariateresa; et al.
Journal of antibiotics (Tokyo. 1968), Japan Antibiotics Research Association 2017, Vol. 70, (9) : 937-943
Uusitalo, Pia; Hägglund, Ulrik; Rhöös, Elin; et al.
Frontiers in Microbiology, Vol. 7
Huerta-Uribe, Alejandro; Marjenberg, Zoe R.; Yamaguchi, Nao; et al.
European Journal of Organic Chemistry, (3) : 426-429
Lindgren, Anders E. G.; Oberg, Christopher T.; Hillgren, J. Mikael; et al.
Journal of Biomolecular Screening, Vol. 21, (6) : 590-595
Pinto, Ana Filipa; Ebrahimi, Mahsa; Saleeb, Michael; et al.
Advanced Synthesis and Catalysis, Wiley-VCH Verlagsgesellschaft 2016, Vol. 358, (24) : 4085-4092
Vo, Duc Duy; Elofsson, Mikael
European Journal of Medicinal Chemistry, Elsevier 2015, Vol. 103 : 191-209
Caraballo, Remi; Larsson, Mikael; Nilsson, Stefan K.; et al.
Organic and biomolecular chemistry, Vol. 13, (35) : 9194-9205
Caraballo, Rémi; Saleeb, Michael; Bauer, Johannes; et al.
European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 95 : 546-551
Ekblad, Torun; Lindgren, Anders E. G.; Andersson, C. David; et al.
Journal of antibiotics (Tokyo. 1968), Vol. 68, (10) : 609-614
Hakala, Elina F.; Hanski, Leena; Uvell, Hanna; et al.
Journal of Biomolecular Screening, Vol. 20, (2) : 285-91
Stylianou, Marios; Uvell, Hanna; Lopes, Jose Pedro; et al.
European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 101 : 595-603
Sunduru, Naresh; Salin, Olli; Gylfe, Åsa; et al.
Journal of Bacteriology, American Society for Microbiology 2014, Vol. 196, (16) : 2989-3001
Bao, Xiaofeng; Gylfe, Åsa; Sturdevant, Gail L.; et al.
Journal of natural products (Print), Washington: American Chemical Society (ACS) 2014, Vol. 77, (12) : 2633-2640
Davis, Rohan A.; Beattie, Karren D.; Xu, Min; et al.
ChemMedChem, Vol. 9, (10) : 2309-2326
Horvath, Dragos; Lisurek, Michael; Rupp, Bernd; et al.
Biochemical and Biophysical Research Communications - BBRC, Elsevier 2014, Vol. 450, (2) : 1063-1069
Larsson, Mikael; Caraballo, Rémi; Ericsson, Madelene; et al.
Methods in Molecular Biology, Springer 2014, Vol. 1056 : 169-188
Lindgren, Anders E G; Larsson, Andreas; Linusson, Anna; et al.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, American Society for Microbiology 2014, Vol. 58, (5) : 2968-2971
Marwaha, Sania; Uvell, Hanna; Salin, Olli; et al.
Journal of Inorganic Biochemistry, Elsevier 2014, Vol. 138 : 1-8
Rzhepishevska, Olena; Hakobyan, Shoghik; Ekstrand-Hammarström, Barbro; et al.
Marine Drugs, MDPI 2014, Vol. 12, (2) : 799-821
Strand, Mårten; Carlsson, Marcus; Uvell, Hanna; et al.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 58, (7) : 4123-4130
Sun, Kun; Bröms, Jeanette; Lavander, Moa; et al.
Molecular plant pathology, Wiley-Blackwell 2014, Vol. 15, (1) : 44-57
Yang, Fan; Korban, Schuyler S.; Pusey, P. Lawrence; et al.
Journal of Bacteriology, Washington DC, USA: American Society for Microbiology 2013, Vol. 195, (18) : 4221-4230
Engström, Patrik; Nguyen, Bidong D.; Normark, Johan; et al.
Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society (ACS) 2013, Vol. 56, (23) : 9556-9568
Lindgren, Anders E. G.; Karlberg, Tobias; Ekblad, Torun; et al.
ACS Chemical Biology, Vol. 8, (8) : 1698-1703
Lindgren, Anders E. G.; Karlberg, Tobias; Thorsell, Ann-Gerd; et al.

Forskargrupper

Forskningsledare
Mikael Elofsson lab

Forskningsprojekt

1 januari 2017 till 31 december 2017