Individanpassad dosering kan krävas för god effekt av nytt ALS-läkemedel

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en neurodegenerativ sjukdom som drabbar de nervceller som styr musklernas rörelser och som leder till muskelförtvining och förlamning. Patienterna avlider vanligtvis i koldioxidnarkos inom tre till fem år efter att de första symtomen uppträtt. Majoriteten av patienterna har ingen ärftlig bakgrund, medan cirka 3–5 procent har en mutation i SOD1-genen som sjukdomsorsak.

SOD1 är ett viktigt enzym som skyddar kroppens celler från skador orsakade av reaktiva syreföreningar ("fria syreradikaler"). Mutationerna destabiliserar SOD1:s naturliga struktur, vilket leder till felveckning av proteinmolekylerna som då ansamlas och bildar toxiska aggregat inne i nervceller.

Tofersen är det första läkemedlet som specifikt godkänts för behandling av ALS-patienter med en SOD1-mutation och är utformad för att minska mängden SOD1 i cellerna. Behandlingen innebär samtidigt att skyddet mot syreradikaler minskar eftersom nivån av SOD1 sjunker.

– Det finns sannolikt en gräns för hur lågt man kan trycka ned SOD1-mängden utan att orsaka problem. Barn som föds helt utan fungerande SOD1 utvecklar nämligen också motorneuronsjukdom, säger Laura Leykam. 

Mindre vanligt enzym än tidigare känt

I arbetet med sin avhandling har Laura Leykam försökt fördjupa kunskapen om vilken roll SOD1 och dess enzymatiska funktion spelar i kroppen och i ALS. Hennes forskning visar att SOD1 finns i en tiondel så stor mängd i nervsystemet som man tidigare har trott. Mängden varierar mellan olika vävnader men i snitt utgör enzymet 0,16 procent av alla proteiner i centrala nervsystemet, vilket ändå gör det till ett vanligt förekommande protein.

– I ljuset av de nya behandlingar som tas fram som minskar mängden SOD1 är det mycket viktigt för läkemedelsutvecklingen och utvärderingen av effektiviteten att veta vad utgångsvärdet är när det gäller enzymets nivåer i centrala nervsystemet och i andra vävnader, säger Laura Leykam.

Nyutvecklad analysmetod kompletterar bilden

Vanligtvis mäts SOD1-mängden hos patienter i blod men forskargruppen kring Laura Leykam har utvecklat en metod för att kunna mäta enzymaktiviteten i ryggmärgsvätska, vilket ger en bättre inblick i vad som pågår i centrala nervssystemet.

Med metoden har hon i ett ännu pågående projekt undersökt ryggmärgsvätska från 20 ALS-patienter, med 15 olika SOD1-mutationer, som behandlades med tofersen 100 mg i månaden. Proven är skickade till Umeå universitet från neurologkliniker i andra europeiska länder där tofersen är godkänd för behandling av ALS. Mätningarna visar att aktiviteten minskade i olika grad hos alla behandlade patienter och att det tog mellan fyra och tolv månader innan behandlingen gav full effekt.

Hon kan visa att aktivitetsmätning är ett viktigt komplement som mer specifikt kan avgöra hur patienter svarar på behandling med Tofersen än bara nivåer av SOD1-protein och nervskadeindikatorn neurofilament (NfL). Detta eftersom olika ALS-orsakande mutationer i SOD1 påverkar den enzymatiska aktivieteten olika mycket.

Verkar finnas utrymme för individuell dosering

Intressant nog ser hon att enzymaktiviteten inte bara varierar mellan patienter med olika mutationer utan även mellan patienter med samma mutation i SOD1 och mellan olika mätningar under behandlingstiden. Dessa skillnader kan vara en del av förklaringen till att några patienter har en utmärkt effekt av tofersen (rätt dosering) medan enstaka andra patienter har sämre effekt och någon ingen effekt ("non-responders"). En viktig slutsats är det troligtvis finns utrymme för högre doser då ingen av patienterna var i närheten av en aktivitetsnivå som kan antas vara skadligt låg.

– Det här tyder på att individuell dosering kan vara nödvändig vid behandling av patienter med tofersen för att uppnå ännu bättre klinisk effekt och samtidigt undvika negativa sidoeffekter, säger Laura Leykam. Alltså personalized medicine!

– Min förhoppning är att SOD1-aktivitetsmätning ska bli rutin i uppföljningen av ALS-patienter som får tofersen och liknande SOD1-reducerande behandlingar som för närvarande är under utveckling. Det kan vara avgörande för effektiv behandling och visa vägen mot mer individanpassad läkemedelsdosering, säger Laura Leykam.

ALS-forskargruppen vid Umeå universitet och Norrlands universitetssjukhus som Laura Leykam ingår i är den första forskargruppen i världen som har lyckats utveckla en metod för precisionsmätning av SOD1 i ryggmärgsvätska och därmed i centrala nervsystemet.

Laura Leykam är övertygad om att ju mer forskare samarbetar och delar med sig av sina resultat, desto fortare och effektivare kan verksamma kombinationer av läkemedel identifieras som kan göra verklig skillnad för framtida ALS-patienter.   

SOD1 – ett protein med en komplex roll

Under arbetet med att undersöka SOD1 i patientprover kunde Laura Leykam också identifiera en variant av SOD1 där en liten peptid klyvs lös men stannar kvar associerad med resten av proteinet.

Varför och hur detta sker, och varför det tycks vara mer vanligt förekommande hos ALS-patienter trots att förändringen i sig inte tycks påverka felveckningen av SOD1 kvarstår att undersöka men det ger ytterligare insikt i hur komplex SOD1:s roll i kroppen är.