Anders Sjöstedt

Den sjukdomsframkallande förmågan hos bakterier är ofta intimt kopplad till deras förmåga att utsöndra molekyler, vilka påverkar den värd som de infekterar. Det finns ett antal beskrivna system som ansvarar för denna utsöndring. Ett av dem, Typ VI sekretionssystemet (T6SS), har identifierats hos mer än 200 bakteriearter och verkar vara det mest vanligt förekommande, uppskattningsvis hos 25 procent av alla bakterier. Vår kunskap om de molekylära mekanismerna som ligger bakom regleringen och uppbyggandet av systemet är dock ofullständiga.

T6SS är essentiellt för den sjukdomsframkallande förmågan hos flera bakterier som infekterar människor, till exempel Vibrio cholerae, Pseudomonas aeruginosa och Francisella tularensis, av vilka den sistnämnda orsakar den allvarliga sjukdomen harpest (tularemi). Vi har tidigare visat att T6SS proteinerna är nödvändiga för att Francisella bakterien ska kunna tillväxa i våra immunceller. Proteinerna, nästan 20 till antalet, uttrycks av en så kallad patogenicitetsö, och bygger tillsammans upp de tre strukturerna som ingår i systemet: membrankomplexet (som sitter i bakteriens membran), basplattan (som kopplar ihop membrankomplexet med svansen) och svansen (vilken består av en nålliknande struktur som överför toxiner till målcellerna).

Vi kommer här att titta på hur detta system regleras, det vill säga de mekanismer som gör att systemet snabbt sätts ihop och lika snabbt plockas isär. Fokus kommer att ligga på den roll som proteinet ClpB spelar i denna process. Vi kommer även studera hur systemet, närmare bestämt basplattan, sätts samman och försöka identifiera de proteiner som ingår i denna viktiga struktur och hur de hänger samman. De tekniker som vi kommer använda oss av inkluderar metoder för att detektera protein-protein interaktioner, mikroskopi, mutagenes och in silico modelleringar.

Våra studier kommer ge grundläggande kunskaper kring hur T6SS fungerar, inte bara hos F. tularensis men också hos många andra bakterier, och dess koppling till den sjukdomsframkallande förmågan. Vidare syftar vårt arbete till att identifiera måltavlor hos T6SS som kan få terapeutisk betydelse. Utvecklande av antibiotika som specifikt slår mot sekretionssystem är speciellt intressanta då risken för resistensutveckling blir minimal genom att bakterierna fortfarande kan föröka sig.

Utveckling av ett tularemivaccin

Det övergripande målet med projektet är att utveckla ett effektivt skydd mot tularemi i form av ett väl fungerande tularemivaccin. Vi identifierar de mekanismer som ligger bakom det mycket effektiva skyddet som vi ser efter vaccination med den vaccinkandidat som vi identifierat, vilken ger skydd mot både intradermal och aerosol infektion. Det pågående arbetet syftar nu till att identifiera varför denna kandidat ger ett sådant effektivt skydd i exempelvis vivo-modeller, inkluderande en human modell.

Eftersom tularemi oftast är en relativt sett ovanlig sjukdom, även om det rapporterades mer än 1000 fall i Sverige under 2019, så finns inte förutsättningar att studera effektiviteten av ett nytt vaccin genom att studera en grupp frivilliga som får vaccinet och vänta på att de ska bli naturligt infekterade. Detta är inte en unik situation för ovanliga infektionssjukdomar och därigenom har den ansvariga myndigheterna i USA, Food and Drug Administration (FDA), och i EU European Medicines Agency utvecklat ett regelverk för vacciner mot dessa sjukdomar som benämns FDA Animal Rule. Det innebär att ett vaccin för att kunna genomgå fas 1 försök i människa måste ha visats ge en god skyddseffekt i två djurmodeller samt att skyddande korrelat ska ha identifierats i djurmodellerna som är överförbara till människa. Därför har vi som mål med vårt arbete i den humana modellen och olika djurmodeller att identifiera de mekanismer som ligger till grund för det effektiva skyddet.

Tularemi är en unik infektion i och med att den i många områden är ovanlig och skyddet är beroende av sk cellmedierad immunitet. Genom att sannolikheten för att exponeras för sjukdomen mer än en gång är extremt låg så ger den unika förutsättningar för att studera mekanismerna bakom det extremt långvariga skyddet mot infektionen och ge unika kunskaper av relevans för andra sjukdomar där det cellmedierade skyddet är betydelsefullt. Då sjukdomen i vissa områden i Sverige orsakar många sjukdomsfall, så skulle ett vaccin vara viktigt för folkhälsan i dessa områden. Även för personal i mikrobiologiska laboratorier är vaccination viktig för att förhindra laboratorieöverförda infektioner.

Populärvetenskap:

Forskning på ett ögonblick

Fika efter en forskare, föreläsning