Chorell Research Lab

Sfingolipidmetabolism vid kardiometabol hälsa och sjukdom

Om vår forskning

Varför utvecklar vissa individer typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom, medan andra förblir metaboliskt friska trots liknande riskfaktorer?

Vid Chorell Research Lab undersöker vi hur förändringar i lipidmetabolismen bidrar till utvecklingen och progressionen av kardiometabola sjukdomar. Vår forskning fokuserar särskilt på sfingolipider, en mångsidig familj av lipider som spelar viktiga roller i cellsignalering, membranorganisation och metabol reglering.

Även om sfingolipider är nödvändiga komponenter i friska celler har störningar i deras metabolism kopplats till insulinresistens, dysfunktion i pankreas β-celler, ateroskleros och andra komplikationer vid diabetes.

Vårt övergripande mål är att förstå hur sfingolipidmetabolismen förändras vid metabol dysfunktion, identifiera cirkulerande lipidsignaturer som kan förutsäga sjukdomsutveckling samt klarlägga de molekylära mekanismer som ligger bakom dessa samband.

Vi kombinerar storskaliga populationsstudier och kliniska interventioner med experimentella undersökningar i mänskliga vävnader, djurmodeller och cellsystem. Med hjälp av avancerad masspektrometribaserad lipidomik, metabolomik och integrerade multiomikstrategier kopplar vi molekylära upptäckter till sjukdomsmekanismer och kliniska utfall.

Vår forskning är organiserad i två nära sammankopplade områden: biomarkörupptäckt och klinisk translation samt mekanistiska studier av sfingolipidmetabolism.

Alicia Garcia, Elin Chorell, Tova Eurén och Mikael Flockhart

BildMattias Pettersson

 Forskningsområden

Forskningsområde 1: Sfingolipidbiomarkörer och kardiometabol risk. Identifiering av molekylära signaturer för sjukdomsutveckling och sjukdomsprogression

Kardiometabola sjukdomar utvecklas ofta under många år, där molekylära förändringar uppstår långt innan kliniska symtom blir tydliga. Genom att identifiera dessa tidiga förändringar skapas möjligheter att förbättra riskprediktion, förstå sjukdomsutveckling och utveckla mer individanpassade strategier för prevention.

Vi undersöker om specifika sfingolipidprofiler kan fungera som biomarkörer för metabol dysfunktion, typ 2-diabetes, ateroskleros och kardiovaskulära komplikationer.

Vår forskning omfattar stora populationsbaserade kohorter, longitudinella biobanker och kliniska interventionsstudier med detaljerad metabol fenotypning. Genom samarbeten inom Västerbottens hälsoundersökningar (VIP), VIPVIZA, SCAPIS och Northern Sweden Health and Disease Study (NSHDS) studerar vi hur cirkulerande lipidsignaturer är kopplade till insulinresistens, glukosreglering, subklinisk ateroskleros och framtida kardiovaskulära händelser.

Ett centralt mål är att avgöra om sfingolipidsignaturer kan bidra med information utöver etablerade kliniska riskfaktorer och om de kan identifiera individer med förhöjd risk innan sjukdomen blir kliniskt manifest.

Vi är särskilt intresserade av:

• Tidig upptäckt av sjukdom: Identifiering av lipidsignaturer som är kopplade till utvecklingen av typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom.
• Progression av ateroskleros: Undersöka hur cirkulerande sfingolipider relaterar till utveckling och progression av karotisplack samt framtida kardiovaskulära händelser.
• Metabol förbättring och sjukdomsremission: Förstå hur lipidprofiler förändras vid interventioner som förbättrar insulinkänslighet eller leder till remission av typ 2-diabetes.
• Diabeteskomplikationer: Studera sambandet mellan icke-kanoniska sfingolipider och komplikationer såsom perifer neuropati.
• Översättning till kliniska biomarkörer: Utveckla och utvärdera robusta, molekylärt välkarakteriserade lipidsignaturer med potential att användas vid bedömning av kardiometabol risk.

Genom att integrera högupplöst lipidomik med longitudinella kliniska data strävar vi efter att gå från statistiska samband till biologiskt förankrade biomarkörer som möjliggör tidigare och mer precis identifiering av kardiometabol risk.

Forskningsområde 2: Molekylära mekanismer bakom sfingolipidmetabolism. Hur lipidmetabolismen påverkar cellulär och metabol funktion

För att förstå varför vissa sfingolipider är kopplade till sjukdom undersöker vi hur de bildas, regleras och fördelas i vävnader och celler, samt hur dessa processer påverkar den metabola funktionen.

Vår mekanistiska forskning fokuserar på sfingolipidmetabolism i fettväv, skelettmuskulatur och pankreatiska öar, med särskilt fokus på insulinresistens, insulinsekretion och metabol anpassning.

Ett framväxande fokusområde är icke-kanonisk sfingolipidmetabolism, inklusive bildningen av deoxysfingolipider. Till skillnad från konventionella sfingolipider saknar dessa molekyler en hydroxylgrupp som är viktig för vidare metabolism, vilket kan påverka deras biologiska egenskaper, intracellulära fördelning och omsättning.

Vi undersöker hur tillgången på metabola substrat, inklusive serinmetabolism, reglerar balansen mellan kanoniska och icke-kanoniska sfingolipider och om dessa förändringar bidrar till cellulär dysfunktion.

För att studera dessa mekanismer kombinerar vi analyser av mänskliga vävnader med experimentella modeller, transkriptomik, lipidomik och funktionella analyser.

Vi utvecklar även kemisk-biologiska metoder, inklusive bioortogonal lipidspårning och klickkemi, för att studera sfingolipidmetabolism, intracellulär lokalisering och molekylära interaktioner under olika metabola förhållanden.

Vårt långsiktiga mål är att identifiera de molekylära processer som kopplar förändrad sfingolipidmetabolism till metabol sjukdom och att upptäcka nya potentiella mål för framtida behandlingar.

Aktuella forskningsfrågor

• Metabol reglering: Hur påverkar näringstillgång, överskott av fettsyror och serinmetabolism syntes och ombyggnad av sfingolipider?
• Insulinresistens: Hur påverkar förändringar i sfingolipidmetabolismen fettcellers och skelettmuskelcellers funktion samt insulinkänslighet?
• Pankreatisk β-cellsfunktion: Hur påverkar olika sfingolipidarter insulinsekretion och β-cellers svar på metabol stress?
• Icke-kanoniska sfingolipider: Vad reglerar bildning och omsättning av deoxysfingolipider, och vilka faktorer avgör deras biologiska effekter
• Subcellulär lipidfördelning: Var ansamlas olika sfingolipidarter i cellen och hur påverkar deras lokalisering cellens funktion?

Våra metoder

Avancerad lipidomik och integrerad molekylär analys
En central del av vår forskning är utvecklingen och användningen av avancerade analytiska metoder för att karakterisera lipidmetabolism.

Sfingolipider utgör en strukturellt mycket varierad grupp av molekyler, och även små skillnader i molekylstruktur kan påverka deras biologiska egenskaper. Därför är det avgörande att kunna särskilja enskilda sfingolipidarter för att förstå deras roller vid hälsa och sjukdom.

Vi använder och utvecklar masspektrometribaserade metoder för både bred lipidprofilering och riktad kvantitativ analys, med särskilt fokus på molekylär och isomerspecifik upplösning.

Vår forskning integrerar:

• Oinriktad och riktad lipidomik och metabolomik
• Högupplösande och isomerupplöst masspektrometri
• Transkriptomik och integrerad bioinformatik
• Kliniska kohorter och longitudinella biobanker
• Experimentella djur- och cellmodeller
• Molekylära och funktionella analyser
• Kemisk-biologiska metoder för lipidspårning och studier av molekylära interaktioner

Genom att kombinera analytisk innovation med biologiska och kliniska undersökningar vill vi förbättra både den molekylära förståelsen av sfingolipider och deras kliniska tillämpningar.

Forskningsmiljö och samarbeten

Chorell Research Lab är en del av Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin vid Umeå universitet.

Vår forskning bedrivs i en samarbetsinriktad och tvärvetenskaplig miljö som förenar klinisk medicin, molekylärbiologi, analytisk kemi och beräkningsbaserade metoder.

Vi samarbetar nära med Swedish Metabolomics Centre (SMC), en nationell forskningsinfrastruktur inom SciLifeLab, där vi bidrar till utvecklingen och användningen av avancerad masspektrometribaserad lipidomik och metabolomik.

Vår forskning är också knuten till CEMERAI – Centre for Modelling Life at the Membrane with AI, ett tvärvetenskapligt forskningsinitiativ som integrerar membranbiologi, lipidomik, strukturbiologi och artificiell intelligens.

Genom nationella och internationella samarbeten kombinerar vi tillgång till välkarakteriserade kliniska kohorter, avancerade analysplattformar och kompletterande experimentell expertis för att öka förståelsen av sfingolipidmetabolismens roll vid kardiometabol sjukdom.

Vår ambition är att bygga en bro mellan molekylära mekanismer och populationsbaserade upptäckter, och att omsätta sfingolipidforskning till förbättrad förståelse, prediktion och på sikt förebyggande av kardiometabol sjukdom.